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Gravidez (Terapêutica Hipocoagulante)

Os cumarínicos têm um potencial efeito teratogénico no primeiro trimestre da gravidez. Nas doentes com indicação para efetuar esta terapêutica, existem quatro alternativas, sem vantagens demonstradas entre os vários esquemas:
—> Substituir o hipocoagulante oral por heparina s.c. antes da conceção, manter a heparina durante todo o primeiro trimestre e voltar aos cumarínicos até 2 semanas antes do parto (reiniciando a heparina neste período).
—> Substituir o hipocoagulante oral por heparina s.c. antes da conceção, manter a heparina durante toda a gravidez (risco de osteoporose considerável).
—> Se a gravidez não foi planeada, substituir o hipocoagulante oral por heparina s.c. logo que se saiba da gravidez e optar depois por um dos esquemas acima.
—> Manter os cumarínicos no período pré-concepcional, efetuando testes de gravidez frequentes, para interrupção do fármaco logo que o diagnóstico se confirme. Depois optar pelo 1.° ou 2.° esquema.
Apesar de em muitos centros se estar a utilizar heparinas de baixo peso molecular na gravidez, em vez da heparina e.v., não existem estudos suficientes a documentar a eficácia/segurança desta prática.

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Bivalirudina

A bilavirudina é usada na estratégia terapêutica das síndromes coronárias agudas, fazendo já parte das guidelines da sociedade europeia. No entanto, não está disponível em Portugal pelo que optamos por não entrar em detalhe sobre a sua utilização.

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Hipocoagulação oral (Terapêutica Hipocoagulante)

Os anticoagulantes orais, conhecidos como cumarínicos, inativam a vitamina K nos microssomas hepáticos, interferindo com a formação dos fatores de coagulação dependentes desta vitamina, nomeadamente com a protrombina. São necessários 2 a 7 dias para o seu início de ação após a toma.
Os maiores riscos associados a estes fármacos resultam de valores terapêuticos inadequados, podendo conduzir a complicações tromboembólicas ou hemorrágicas.
A sua monitorização deve ser efetuada através do INR (international normalized ratio), que é um valor de longe mais sensível do que o da taxa de protrombina.
Além de uma monitorização cuidadosa através do valor do INR, aspetos importantes a ter em conta são:
— Interações medicamentosas (muito frequentes com este grupo de fármacos).
— Existência de patologia associada que deva implicar uma adaptação da dose do fármaco (insuficiência hepática, insuficiência renal, disfunção tiroideia).
— Outros fatores (idade, aspetos dietéticos).
A segurança da hipocoagulação oral passa pela educação do doente, explicando os valores de INR pretendidos, cuidados a observar, e chamando a atenção para as interações medicamentosas (a regra mais segura será não tomar fármacos sem consultar o médico assistente).

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SOBREDOSAGEM (Terapêutica Hipocoagulante)

A atitude perante valores de INR elevados e/ou manifestações hemorrágicas varia consoante a gravidade do quadro. É sempre essencial procurar a causa do desequilíbrio (nomeadamente interações medicamentosas) e, em caso de manifestação hemorrágica, ponderar investigar a patologia subjacente.
Assim:
– Valores elevados de INR, sem manifestação hemorrágica – suspensão transitória e adaptação da dose.
– Hemorragias minor – suspensão e adaptação da dose.
– Hemorragias graves – internar; vitamina K e.v. 1-10 mg e eventualmente plasma. A vitamina K reverte parcialmente o efeito hipocoagulante às 6 horas.
É importante recordar que doses de vitamina K superiores a 5 mg podem tornar o doente refratário ao efeito de hipocoagulantes orais até 1 semana, pelo que a sua reintrodução deverá ser feita em sobreposição com heparina, com rigoroso controlo do INR.

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Inibidores plaquetários

O objetivo da terapêutica cardiovascular com inibidores plaquetários é impedir a ativação e agregação plaquetárias que levam à sua aderência a áreas de endotélio lesado ou de material endovascular (como os stents coronários). Os mecanismos descritos são um passo fundamental no processo de formação de trombos no sistema arterial.
Descrevem-se de seguida as indicações mais importantes para terapêutica com inibidores plaquetários em cardiologia, bem como os fármacos e doses utilizados com maior frequência.

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Fondaparinux

O fondaparinux é o primeiro inibidor seletivo do fator X ativado (Xa) disponível para uso clínico. A neutralização do fator Xa interrompe a cascata da coagulação sanguínea e assim inibe a formação de trombina e o desenvolvimento do trombo.
Está indicado na prevenção do tromboembolismo venoso profundo, bem como no seu tratamento inicial.
Mais recentemente foi incluido como fármaco de 1ª linha na terapêutica das síndromes coronárias agudas, por apresentar um perfil de eficácia/segurança favorável sobre a heparina não fracionada e a enoxaparina.
A dose habitual é de 2,5 mg por via s.c./dia; recomenda-se a sua utilização com precaução se a clearance da creatinina estiver entre 30-50 e está contra-indicada para clearance inferior a 30.
No entanto, na análise do subgrupo de doentes de angioplastia primária do estudo OASIS 6, o fondaparinux não revelou benefício clínico, havendo mais complicações trombóticas neste grupo.

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Indicações e Dosagens (Heparinas de Baixo Peso Molecular)

As indicações atuais das HBPM são:
– Síndromes coronárias agudas. Existem resultados de vários estudos, que demonstram que a enoxaparina é pelo menos tão eficaz como a heparina não fracionada na terapêutica das síndromes coronárias agudas, sendo neste momento preferida sobre a heparina não fracionada (exceto se existir insuficiência renal). A enoxaparina está também aprovada no enfarte agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST como coadjuvante da trombólise e pós-trombólise.
A dose é um bolus e.v. de 30 mg, seguido de 1 mg/kg de 12/12 horas por via s.c.
– Tromboembolismo pulmonar – 1 mg/kg de 12/12 horas por via s.c.
– A enoxaparina recebeu a aprovação da FDA como substituto da hipocoagulação oral em doentes que necessitam de suspender esta terapêutica.
– Prevenção da trombose venosa profunda.
Nadroparina:
Profilaxia – 7500 U (0,3 ml)/dia s.c.
Terapêutica – dose adaptada ao peso e dividida em duas administrações diárias.
Enoxaparina:
Profilaxia: 20-40 mg/dia s.c.
Tratamento: dose adaptada ao peso e dividida em duas administrações diárias (1,0-1,25 mg/kg/dia).
Dalteparina:
Profilaxia: 2500-5000 Ul/dia s.c.
Tratamento: dose adaptada ao peso e dividida em duas administrações diárias.

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Heparinas de Baixo Peso Molecular

As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) têm cerca de 1/3 do tamanho molecular da heparina convencional e oferecem uma série de vantagens farmacocinéticas e farmacodinâmicas, de que se destacam: boa biodisponibilidade após administração subcutânea; semivida mais longa do que a heparina não fracionada e independente da dose: menor afinidade para se ligarem às proteínas plasmáticas e ao endotélio. pelo que o seu efeito na coagulação é mais previsível. Consequentemente, há uma diminuição de necessidade de controlos laboratoriais e a possibilidade de auto-administração (inclusive extra-hospitalar). As HBPM existentes são a nadroparina, a enoxaparina e a dalteparina.
Caso seja necessário uma monitorização laboratorial, deverá ser medida a atividade anti-Xa circulante. Cerca de 4 horas após a administração, deve ser de 0,3 UI anti-Xa no tratamento profiláctico e de 0,2-0,8 UI anti-Xa para níveis terapêuticos.

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Efeitos Secundários e Sobredosagens (Terapêutica Hipocoagulante)

As principais complicações relacionadas com a utilização da heparina são:
– Hemorragia – em particular nos doentes com endocardite infeciosa, patologia hematológica ou hepática e patologia ulcerativa do tubo digestivo ou geniturinária. Risco aumentado também nos doentes com terapêutica concomitante com trombolítico ou com inibidores da glicoproteína Ilb/IIIa.
– Trombocitopenia – ocorre em cerca de 10% dos doentes tratados com heparina durante mais de 5 dias e, em geral, regride com a suspensão do fármaco.
– Sobredosagem – quando os valores de aPTT são excessivamente altos, em geral a suspensão do fármaco é suficiente para resolver o problema. Se for necessário antagonizar o efeito da heparina (por exemplo, hemorragia major), pode-se administrar sulfato de protamina (cada 1 mg neutraliza 1000 U de heparina; dose máxima de 50 mg em 10 minutos).

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Indicações e dosagens (Terapêutica Hipocoagulante)

A heparina é utilizada como hipocoagulante nas seguintes situações:
– Doença coronária.
• Angina instável — bolus de 5000 U; infusão e.v. contínua até estabilização clínica.
• Enfarte agudo do miocárdio sem trombólise – 7500 U s.c. 12/12 horas durante 24-48 horas ou até o doente iniciar mobilização; nos doentes com risco tromboembólico aumentado (enfarte extenso ou da parede anterior, trombo-intracavitário, tromboembolismo prévio), recomenda-se infusão e.v. contínua pelo menos 48 horas.
Enfarte agudo do miocárdio com trombólise com rtPA/reteplase: bolus inicial 70 U/kg; infusão contínua durante 48 horas. Para além das 48 horas, manter nos doentes com alto risco para tromboembolismo venoso ou sistémico ou optar por heparina s.c. ou hipocoagulação oral.
• Enfarte agudo do miocárdio com trombólise com agentes não selectivos (estreptoquinase, anistreplase): bolus inicial de 5000 U e infusão contínua durante 48 horas nos doentes com alto risco para tromboembolismo venoso ou sistémico. Para além das 48 horas, manter nos doentes com alto risco para tromboembolismo venoso ou sistémico ou optar por heparina s.c. ou hipocoagulação oral.
• Angioplastia coronária percutânea.
– Prevenção da trombose venosa profunda e da embolia pulmonar – heparina s.c. 5000 U 8/8 ou 12/12 horas.
– Tratamento da trombose venosa profunda – bolus 5000 U. seguido de 32000 U/24 horas e.v. ou 35000-40000 U/24 horas s.c. (a ajustar de modo a manter o aPTTa em níveis terapêuticos).