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Combinações de Sulfonamidas com Aminopirimidinas

As sulfonamidas são antibióticos de síntese derivados da sulfanilamida disponíveis para o tratamento de infecções desde meados da década de 40, dos quais apenas dois (sulfametoxazol e sulfadiazina) têm presença regular no formulário actual de fármacos anti-infecciosos. Actuam por inibição competitiva do ácido para-aminobenzóico (PABA) na síntese do ácido fólico bacteriano, necessário para a síntese proteica. Originalmente com um espectro de actividade amplo, incluindo GR+ e GR-, a sua elevada utilização na terapêutica ambulatória de infecções durante o século XX levou à emergência de resistências em muitas espécies bacterianas (enterobacteriáceas, estafilococos), reduzindo a sua utilidade prática.
O trimetoprim (TMP) e a pirimetamina são, também, antibióticos sintéticos cuja actividade anti-infecciosa resulta da inibição da síntese do ácido fólico bacteriano e parasitário, por inibição específica da dihidrofolatoreductase (DHFR). O espectro antibacteriano do TMP inclui, também, a maioria das GR+ e GR- com importância clínica, incluindo enterobacteriáceas, pneumococo e S. aureus (embora os níveis de resistência sejam já um problema em muitos países), H. influenzae, Moraxella catarrhalis e patogénios relativamente raros mas frequentemente resistentes a outros antibióticos, como Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia (mas não P aeruginosa), bem como protozoários (Toxoplasmã gortdii, várias espécies de plasmódio, Pneumocystis jiroveefi). A pirimetamina tem maior especificidade e actividade contra a DHFR parasitária do que o TMP.
As sulfonamidas e as aminopirimidinas actuam em pontos sequenciais da síntese do ácido fólico bacteriano e a sua combinação configura um dos paradigmas da actividade antibacteriana sinérgica clinicamente relevante, justificando a utilização de combinações de fármacos destes grupos: TMP-sulfametoxazol (cotrimoxazol) e pirimetamina-sulfadiazina.
Para além da utilidade do cotrimoxazol no tratamento de infecções bacterianas da comunidade (sobretudo infecções do tracto urinário, embora os níveis de resistência de E. coli sejam de cerca de 30%) e das infecções invasivas por Stenotrophomonas maltophilia, a boa actividade destas combinações contra Toxoplasmã gondii e P. jiroveci é útil para o tratamento e profilaxia de infestações por estes agentes em doentes imunodeprimidos por infecção por VIH ou iatrogénica (quimioterapia antineoplásica, agentes imunossupressores utilizados em transplantados).
—> Mecanismos de resistência – a resistência a sulfonamidas é frequente e mediada por plasmídeos transferidores de genes relacionados quer com a hiperprodução de PABA bacteriano, quer por produção de dihidropteroato sintetase (DHPS) com sensibilidade reduzida às sulfonamidas, quer, ainda, pela redução da permeabilidade da membrana celular à penetração do antibiótico. A resistência ao TMP é intrínseca ou transferível, relacionada quer com a hiperprodução de DHFR bacteriana, quer com modificação desta enzima tornando-a resistente ao TMP, quer, ainda, por alteração da permeabilidade da membrana. A modificação da DHFR, transferida por plasmídeos, é frequente em muitos países e confere resistência a enterobacteriáceas e a S. aureus. A resistência comcomitante a TMP e sulfametoxazol por parte de estafilococos e enterobacteriáceas é, também, frequente em muitas regiões. Estão descritas mutações ao nível da DHPS de P. jiroveci capazes de lhe conferir resistência, cujo risco de ocorrência se relaciona com a duração da exposição ao cotrimoxazol ou à dapsona em uso profiláctico, mas as falências de tratamento por resistência são, ainda, excepcionais.

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