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Combinações de Sulfonamidas com Aminopirimidinas II

– Farmacologia – o cotrimoxazol tem boa biodisponibilidade oral (95-100% da dose administrada é absorvida), estando disponível em combinações com 80 mg de TMP/400 mg de sulfametoxazol ou 160 mg de TMP e 800 mg de sulfametoxazol. Com t1/2 de 6-8 horas, a administração de 12/12 horas permite atingir níveis terapêuticos adequados contra agentes sensíveis. A distribuição é boa na maioria dos tecidos e fluidos corporais, atingindo concentrações no LCR de 40-50% das concentrações séricas. O cotrimoxazol está disponível para administração e.v., embora a administração por esta via deva ser mais frequente (3 a 4 tomas/dia) e necessite de suporte elevado de fluidos (250 ml para cada 960 mg de cotrimoxazol).
– Segurança – as reacções adversas ao cotrimoxazol dependem, sobretudo, da sulfonamida. Podem ocorrer náuseas, vómitos, diarreia, anorexia e hipersensibilidade cutânea, sendo esta mais frequente com a utilização de doses elevadas (tratamento da pneumocistose) e associando-se com frequência a manifestações sistémicas, como febre elevada (síndrome de Sweet), podendo limitar a sua utilização em até 25-40% dos doentes.
A utilização prolongada de cotrimoxazol pode conduzir a má utilização dos folatos, anemia megaloblástica e pancitopenia. A administração de ácido folínico (leucovorina) pode evitar ou reverter esta reacção adversa, mas não há informação suficiente quanto à possível redução do efeito antimicrobiano. Muito raramente, podem ocorrer disfunção renal, colite pseudomembranosa, hepatite medicamentosa (incluindo hepatite fulminante), meningoencefalite, rabdomiólise e uveíte anterior.
– Interacções – pirimetamina, metotrexato, varfarina, fenitoína, tolbutamida, clorpromazina. Sinergismo com rifampicina para S. aureus e com aminoglicósidos para enterobacteriáceas.
– Posologia e administração – 960 mg p.o. 12/12 horas para as infecções do tracto urinário.

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Fluoroquinolonas (FQ)

—> Farmacologia – as FQ têm biodisponibilidade oral entre 50 a 100% da dose administrada, sem impacto significativo da administração com alimentos. A Tmax oral é de 1-3 horas. O rácio Cmax/dose administrada é superior para a levofloxacina. A distribuição tecidular é boa, com concentrações excedendo a sérica ao nível do pulmão, bílis, fezes, urina (excepto moxifloxacina), próstata e macrófagos, mas concentrações abaixo das séricas na saliva, osso e LCR (líquido cefalorraquidiano). A ofloxacina/levofloxacina e norfloxacina são excretadas principalmente na urina com secreção glomerular activa, a moxifloxacina sobretudo por metabolismo hepático não dependente do CYP450 e a ciprofloxacina por ambas as vias. A t1/2 das quinolonas permite a sua administração em 2 tomas diárias na ofloxacina, quer p.o., quer e.v. (ciprofloxacina, ofloxacina) ou em toma única diária (levofloxacina, p.o. ou e.v., e moxifloxacina, só p.o.).
– Segurança – sendo fármacos geralmente bem tolerados, podem ocorrer cefaleias, tonturas, insónia e alterações de humor (1-11%) e, raramente, reacções adversas dermatológicas (fotossensibilidade, exantema morbiliforme) ou alérgicas (angioedema, febre medicamentosa, vasculite leucocitoclástica). Tendinites, com ruptura do tendão de Aquiles, estão descritas sobretudo em idosos e/ou doentes sob corticoterapia. A possibilidade de prolongamento do QT, descrita para todas as quinolonas mas mais relevante com a moxifloxacina, pode induzir arritmias graves e fatais, sobretudo se utilizado concomitantemente com outros fámacos cardiotóxicos (inibidores H2, antiarrítmicos de classes Ia ou III). O relato de casos de hepatopatia medicamentosa fatal em doentes expostos a moxifloxacina levou à recomendação da sua utilização no tratamento da PAC e da exacerbação aguda da bronquite crónica apenas nos casos em que não existam alternativas aceitáveis. As quinolonas devem ser evitadas em indivíduos com menos de 18 anos por risco de desenvolvimento de artropatia por erosão das cartilagens, embora os benefícios possam exceder este risco no tratamento das infecções respiratórias na fibrose quística.
—> Gravidez – a segurança durante a gravidez e lactação não foi estabelecida.
—> Interacções medicamentosas – absorção reduzida por antiácidos. Podem aumentar a toxicidade dos corticosteróides. Não devem ser administradas em combinação com fármacos que possam induzir o aumento do QT. Podem aumentar o efeito hipoglicemiante de antidiabéticos orais e insulina. Podem reduzir os níveis de micofenolato e fenitoína. Os AINEs podem aumentar o risco de convulsões associadas a quinolonas.
—> Posologia e administração – ciprofloxacina: 400 mg e.v. de 12/12 horas ou 500 mg p.o. de 12/12 horas nas infecções urinárias complicadas; 250 mg p.o. de 12/12 horas durante 3-5 dias na diarreia do viajante e nas cistites; 500 mg p.o. 12/12 horas durante 28 dias na prostatite. Não se recomenda a utilização de ciprofloxacina ou ofloxacina no tratamento de infecções do tracto respiratório ou ORL. Levofloxacina: 500 mg/dia, p.o. ou e.v., durante 7-14 dias, na PAC. Moxifloxacina: 400 mg/dia p.o. durante 7-14 dias na PAC.

cefotaxima 02 180x180 - Cefotaxima

Cefotaxima

– Cefotaxima – mesmo espectro de actividade e indicações do que a ceftriaxona. A sua t1/2 de 1,4 horas exige administrações mais frequentes, o que reduz o interesse da sua utilização às infecções do recém-nascido, atendendo à toxicidade da ceftriaxona neste grupo etário (ver ceftriaxona).
• Posologia e administração – até 2 g e.v. de 6/6 horas. Nas infecções graves, em adultos, a ceftriaxona é o fármaco de eleição.

azitromicina 180x180 - Azitromicina

Azitromicina

—> Azitromicina – a sua actividade contra GR+ é algo inferior à da eritromicina, mas é mais activa contra GR-, designadamente contra H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae e Campylobacter spp., demonstrando mesmo actividade clinicamente significativa contra enterobacteriáceas, designadamente E. coli, Salmonclla spp. E Shigella spp. A sua actividade contra organismos intracelulares tais como a L. pneumophila e Chlamydophila spp. é sobreponível à da eritromicina. É activa contra micobactérias do complexo M. avium, e a sua actividade contra T. gondii pode ser útil em doentes sem alternativas terapêuticas.
• Farmacologia – a biodisponibilidade relativa de uma dose oral de 500 mg é de cerca de 37%, embora com uma redução de cerca de 50% na presença de alimentos e a sua longa semivida de eliminação (35 a 40 horas após a administração de uma dose oral de 500 mg) permite a administração numa toma única diária. A azitromicina tem uma boa distribuição nos tecidos com elevadas concentrações intracelulares. No entanto, as concentrações séricas são baixas e podem ser insuficientes para tratar de forma eficaz situações com bacteriemia.
• Segurança – a azitromicina é geralmente bem tolerada do ponto de vista gastrintestinal, com um perfil de segurança mais favorável do que o da eritromicina.
• Gravidez – classe B.
• Interacções – a azitromicina, sendo pouco inibidora do citocromo P450, afecta pouco o metabolismo da teofilina e da varfarina, embora possa condicionar aumentos dos níveis séricos da ciclosporina, digitálicos e pimozide.
• Posologia e administração – a sua eficácia clínica foi demonstrada no tratamento das infecções do tracto respiratório superior e inferior com um regime de 500 mg/1xdia durante 5 dias. No tratamento da pneumonia por Legionella pneumophila, o tratamento deve prolongar-se por 10 dias. Está ainda aprovada para a profilaxia das infecções por micobactérias do complexo M. avium, na dose de 1200 mg/semana. Está disponível, em Portugal, uma formulação em grânulos de libertação modificada que parece apresentar uma eficácia semelhante à da formulação sólida no tratamento das infecções do tracto respiratório superior, com uma toma única de 2 g. Devido às baixas concentrações séricas obtidas com a azitromicina, não deve ser utilizada em monoterapia em situações em que se suspeite de bacteriemia.

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Fluoroquinolonas (FQ)

São antibióticos de síntese, derivados fluorados do ácido nalidíxico, um subproduto da síntese das 4-aminoquinolinas (cloroquina). Possuem uma estrutura comum, o anel quinolona, que pode ser modificado por adição de estruturas químicas laterais de modo a aumentar a sua actividade contra GR- (norfloxacina, ofloxacina/levofloxacina, ciprofloxacina) ou GR+ (moxifloxacina). O seu espectro de actividade inclui GR-, sobretudo enterobacteriáceas (a actividade sobre P aeruginosa é variável), incluindo, também, H. influenza, M. catarrhalis e agentes intracelulares habitualmente associados a quadros de pneumonia atípica ou infecções do tracto geniturinário (Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamydophila spp. e Rickettsia). A sua boa biodisponibilidade oral, tolerabilidade e utilidade no tratamento de infecções urinárias, gastrintestinais, urogenitais e pulmonares tornaram esta classe uma das mais prescritas em ambulatório nas últimas décadas, o que poderá estar relacionado com o desenvolvimento de resistências clinicamente relevantes por parte das principais bactérias alvo.
O mecanismo de acção envolve a actividade de duas enzimas bacterianas da classe das topoisomerases (girase do ADN e topoisomerase IV), as quais, através da clivagem do ADN e da formação de complexos enzima-ADN, catalizam dois passos independentes do acondicionamento do genoma bacteriano. As FQ ligam-se a estes complexos enzima-ADN, induzindo a sua sequestração e a cisão irreversível do ADN. Embora o efeito sobre as duas enzimas seja evidente sobre a generalidade das bactérias sensíveis, a ligação a complexos ADN-girase parece ser mais importante contra GR-, enquanto que a actividade contra GR+ depende mais da interferência sobre topoisomerase IV.
—> Mecanismos de resistência – a resistência é predominantemente intrínseca e ocorre por selecção de mutantes capazes de proteger a girase e topoisomerase IV contra a acção das quinolonas. A protecção da girase ocorre, geralmente, num primeiro tempo, a partir do qual a eficácia das quinolonas depende apenas da sua acção contra a topoisomerase IV. A norfloxacina actua quase exclusivamente sobre a girase, e a ofloxacina e ciprofloxacina têm actividade reduzida contra a topoisomerase IV. A moxifloxacina tem uma maior actividade contra a topoisomerase IV, o que lhe confere maior actividade contra GR+. Em bactérias que não possuem topoisomerase IV (M. tuberculosis, H. pylori, Treponema pallidum), a resistência pode desenvolver-se rapidamente. A activação de bombas de efluxo para quinolonas, possível em qualquer tipo de bactéria, pode contribuir para a resistência bacteriana. Estão, também, descritos plasmídeos (em E. coli, K. pneumoniae e Enterobacter spp.) transferidores de genes (qnr) que codificam proteínas protectoras das topoisomerases contra a acção das quinolonas.


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cefradina 180x180 - Cefradina

Cefradina

Cefradina – actividade contra estreptococos, estafilococos (não SARM), enterobacteriáceas, incluindo Proteus spp.
• Farmacologia – boa biodisponibilidade oral, ligação às proteínas <10%, não é metabolizada, sendo excretada pelo rim sem alteração. t1/2 de 1 hora. Boa distribuição no tecido pulmonar e ORL. • Gravidez - classe C. • Posologia e administração - 250-500 mg cada 6 horas, p.o. 500 a 1000 mg cada 6 horas e.v.

Cefoxitina Sodica ac 180x180 - Cefoxitina

Cefoxitina

Cefoxitina – partilha do espectro de actividade da cefuroxima, mas é mais activa contra anaeróbios, incluindo B. fragilis. É útil para a profilaxia da infecção da ferida cirúrgica em cirurgias contaminadas ginecológicas ou com secção do intestino (colorrectal), pelo que deve ser reservada para este fim.
• Farmacologia – apenas disponível para administração e.v.. Metabolismo mínimo, com excreção quase total pela urina. t1/2 de 1,5 horas.
• Gravidez – classe B.
• Posologia e administração – 1-2 g e.v. no momento da indução da anestesia, a repetir de 2/2 horas durante a cirurgia.

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Lactâmicos

Os fármacos deste grupo possuem um anel de tiazolidina, o anel P-lactâmico, com várias configurações com actividade antibacteriana (anéis penâmico, penémico, carbapenémico, cefémico e monobactâmico), associado a uma cadeia lateral de estrutura variável que determina o espectro individual de actividade e as características farmacológicas de cada fármaco do grupo. Exercem uma actividade bactericida1 cujo mecanismo comum passa pela inibição da síntese do peptidoglicano da parede de bactérias de Gram-positivo (GR+) e de Gram-negativo (GR-). Este efeito resulta da elevada reactividade química do anel p-lactâmico, que possui uma afinidade para proteínas designadas por “proteínas de ligação às penicilinas” (penicillin binding proteins – PBP), das quais estão descritas quatro tipos (PBP-1 a 4) e que são exprimidas à superfície das bactérias GR+ e GR-. As variações no tipo e na quantidade das PBP à superfície de cada espécie bacteriana determinam a sua susceptibilidade particular aos antibióticos p-lactâmicos. No entanto, sabe-se que a inibição da síntese da parede bacteriana pode não conduzir, só por si, à morte da bactéria, pelo que se admite a existência de outros mecanismos de acção, tais como a libertação de autolisinas consequente da inibição das PBP. A actividade bactericida dos p-lactâmicos é dependente do ciclo de multiplicação bacteriana sendo conhecido que a penicilina não actua contra bactérias que não estejam em fase de multiplicação activa.
O anel P-lactâmico configura um alvo para as P-lactamases bacterianas, capazes de romper a sua estrutura terciária, por hidrólise, e de reduzir a actividade destes fármacos.
A disponibilização de combinações fixas de um fármaco P-lactâmico com outro capaz de inibir a acção das P-lactamases, tais como ácido clavulânico, tazobactam ou sulbactam, veio proporcionar um alargamento do espectro de actividade dos P-lactâmicos, justificando, nalgumas situações, a opção pela utilização destas combinações.

Antibiotics injection241 180x180 - Benzilpenicilina (Penicilina G)

Benzilpenicilina (Penicilina G)

– Benzilpenicilina (Penicilina G) – é um antibiótico natural derivado de Penicillium notatum. A penicilina G, em forma de sal sódico ou potássico, é o fármaco de referência deste grupo. Devido à hidrólise em meio ácido, apenas está disponível para utilização parentérica, podendo ser administrada por via e.v., i.m. ou intratecal. Por via e.v., a semi vida de eliminação (tl/2) de 30 minutos impõe a administração da dose diária em tomas frequentes (cada 4-6 horas). Devido à rápida depuração associada à administração i.m., foram desenvolvidas fórmulas repositórias, úteis no tratamento ambulatório.
Destas, a penicilina benzatínica induz níveis séricos terapêuticos durante 15 a 30 dias após uma única administração, sendo particularmente adequada ao tratamento da amigdalofaringite estreptocócica. A baixa penetração desta formulação na barreira hematoencefálica (BHE) torna-a pouco apropriada ao tratamento das formas de sífilis com envolvimento do SNC.
• Segurança – as reacções adversas são raras. As mais frequentes da penicilina G são reacções de hipersensibilidade imediata, incluindo choque anafiláctico (2/100000 doentes expostos) e reacção urticariforme (até 10%), febre e eosinofilia. Estão descritas anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia e nefropatia com a administração de doses elevadas de penicilina e.v. Podem ainda ocorrer arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca (IC) associadas à sobrecarga de potássio ou sódio, recomendando-se precaução em doentes com IC prévia, sendo útil dividir a dose diária total entre penicilina sódica e potássica. A reacção de Jarisch-Herxheimer (febre, calafrios, cefaleias, mialgias e exacerbação de lesões cutâneas), relacionada com a libertação maciça de endotoxinas bacterianas, pode ocorrer após a administração de uma única toma de penicilina em doentes com sífilis primária (até 50%) e secundária (até 80%) e com doença de Lyme, devendo ser distinguida das reacções de hipersensibilidade imediata mediada por IgE (choque anafiláctico). A penicilina G está contra-indicada em doentes com antecedentes de hipersensibilidade às penicilinas e deve ser utilizada com precaução em doentes com antecedentes de asma ou reacções alérgicas.
• Posologia e administração – a dose recomendada varia de acordo com a situação clínica, entre 6 MU/dia (sífilis, pneumonia) e 24 MU/dia (endocardite, meningite pneumocócica), divididas num mínimo de 4 tomas. Na amigdalite estreptocócica, penicilina G benzatínica: 600000 UI em crianças e 1200000 UI em adultos.
—> Ampicilina e amoxicilina – a ampicilina é uma penicilina semi-sintética, sendo de escolha contra Enterococcus faecalis, histeria monocy to genes, Neisseria meningitidis e uma alternativa à penicilina no tratamento das infecções por pneumococos susceptíveis. Boa actividade contra Haemophilus influenzae não produtores de (3-lactamase, que em Portugal representam cerca de 90% dos isolamentos deste agente. Neste contexto é útil no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade (PAC) quando tratada no hospital. Boa actividade contra S. pyogenes. Classicamente com boa actividade contra enterobacteriáceas, a emergência de estirpes produtoras de lactamase tem reduzido largamente a sua utilidade contra este grupo de bactérias GR-.
Boa actividade contra anaeróbios, mas não incluindo B. fragilis.
• Farmacologia – a ampicilina tem má biodisponibildade por via oral, sendo actualmente apenas utilizada por via e.v. A amoxicilina difere estruturalmente da ampicilina apenas na presença de um grupo hidroxilo, que lhe confere melhor biodisponibilidade oral e permite obter concentrações plasmáticas 2-2,5 vezes superiores com uma dose semelhante. A absorção da amoxicilina não é afectada pelos alimentos. Ambas apresentam uma ampla distribuição tecidular, incluindo as secreções respiratórias. t1/2 de 1 hora, com eliminação renal em 75-85% e escassa metabolização hepática.
• Segurança – a incidência de choque anafiláctico é menor do que com a penicilina, mas as reacções alérgicas cutâneas são bastante mais frequentes. Globalmente, o risco de reacções alérgicas aumenta em doentes com antecedentes de alergia à penicilina. Náuseas, vómitos, diarreia são comuns. A formulação e.v. da ampicilina contém 2,7 mEq de sódio/g. Podem associar-se a doença intestinal por Clostridium difficile.
• Gravidez – classe B.
• Posologia e administração – ampicilina: até 12 g/dia, divididos num mínimo de 4 tomas. Amoxicilina: até 6 g/dia (limitada pela tolerância oral). A dose na PAC é de 3-6 g/dia.

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Tetraciclinas

Os derivados semi-sintéticos das tetraciclinas doxiciclina, minociclina e tigeciclina são os fármacos deste grupo com interesse na prática clínica actual. O seu espectro de actividade inclui pneumococos, enterococos, Haemophilus spp., M. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp., Vibrio cholerae, tendo boa actividade contra bactérias anaeróbias, nomeadamente Actinomyces spp. e B. fragihs. São os antibióticos de escolha no tratamento de infecções por Brucella spp. e Rickettsia, sendo, também, activos contra Borrelia burgdorferi, micoplasmas, leptospiras e Chlamydophila spp. São activos contra Burkholderia mallei e pseudomallei mas não contra P. aeruginosa. Doxiciclina e minociclina têm actividade aceitável contra S. aureus (SASM e SARM), mas não são os antibióticos de escolha no tratamento de infecções por estes agentes atendendo à disponibilidade de antibióticos com melhor actividade. No entanto, a actividade aumentada de tigeciclina pode revelar-se útil no tratamento de infecções da pele e tecidos moles causadas por SASM e SARM, bem como por enterococos resistentes aos glicopéptidos. São, ainda, activos contra Plasmodium spp. e Entamoeba histolytica.
Actuam inibindo a síntese proteica através de ligação à fracção de 30S do ribossoma bacteriano. A reversibilidade desta ligação tem sido aceite como explicação para a sua actividade predominantemente bacteriostática. A resistência bacteriana deve-se à acumulação de genes, transferíveis entre bactérias, que codificam bombas de efluxo, importantes sobretudo para doxiciclina e minociclina, e/ou expressão de proteínas de protecção do ribossoma que impedem o acesso das moléculas de antibiótico ao local de actividade. A ligação de uma cadeia lateral de N-dimetilglicilamida à molécula de minociclina permitiu criar a classe das glicilciclinas, como a tigeciclina, que têm maior afinidade para o ribossoma bacteriano e não são tão afectadas pela actividade das proteínas de protecção do ribossoma.
—» Farmacologia – doxiciclina (p.o., e.v.) e minociclina (p.o.) têm boa biodisponibilidade oral, mas a tigeciclina só está disponível para uso parentérico (e.v.). Deve ser sempre utilizada uma dose de carga na 1.ª toma de tetraciclinas, com o fim de atingir níveis sistémicos adequados mais rapidamente. Têm boa distribuição em vários tecidos e fluidos orgânicos, particularmente seios perinasais, bílis (5-20 vezes a concentração sérica), fluido gengival (sobretudo minociclina), pulmão, secreções brônquicas e, no caso da tigeciclina, na pele. A eliminação deve-se, em grande parte, a inactivação hepática (quase total na minocilcina), mas a doxiciclina proporciona concentrações na urina com utilidade terapêutica.
– Segurança – são, geralmente, bem toleradas, embora se possam associar a náuseas, vómitos (sobretudo tigeciclina), diarreia (associada à perturbação da flora saprófita intestinal) e úlceras esofágicas dolorosas, particularmente se forem tomadas em jejum.