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Farmacocinética e farmacodinâmica

A actividade anti bacteriana dos p-lactâmicos é optimizada através do aumento do tempo em que as concentrações séricas se mantêm acima da CIM (concentração inibitória mínima). A semivida de eliminação de cada fármaco condiciona a frequência com que deve ser administrado, no sentido de melhorar a curva dose-resposta. Admite-se que a persistência de concentrações acima da CIM por 40-50% do intervalo entre as tomas é o valor mínimo necessário para obter resposta clínica.

antibiotico 180x180 - Princípios da Terapêutica Antibiótica

Princípios da Terapêutica Antibiótica

Os antibióticos, no contexto do tratamento das infecções bacterianas, constituem um grupo de fármacos definido pela capacidade comum de provocar morte (efeito bactericida) ou inibição do crescimento (efeito bacteriostático) das bactérias. Podem dividir-se em:
-Antibióticos naturais, derivados directos de microrganismos, aproveitando os seus mecanismos adaptativos de defesa naturais em benefício do tratamento de infecções causadas por outros agentes microbianos. São exemplos a penicilina, a eritromicina e a vancomicina, entre muitos outros.
– Antibióticos de síntese, baseados em moléculas sintéticas com acção anti-infecciosa.
São exemplos as quinolonas e as sulfonamidas.
Na prática, porque as suas características farmacológicas são essencialmente semelhantes, é habitual utilizar a designação de antibióticos para os fármacos de ambos os grupos. Para além de compostos com actividade antibacteriana, estão, actualmente, disponíveis fármacos com excelente actividade no tratamento de infecções por fungos e vírus, que são habitualmente designados, no seu conjunto, por antimicrobianos e aos quais se aplicam, na generalidade, os princípios de terapêutica adiante enunciados.

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Estratégias farmacológicas para o controlo da resistência bacteriana

O combate à infecção hospitalar passa, principalmente, pela observação estrita de medidas de higiene e de isolamento, quando indicado, destinadas a evitar a sua disseminação. No entanto, perante a constatação de que estas recomendações nem sempre são observadas, têm sido tentadas várias medidas para a utilização controlada de antibióticos com o objectivo de tentar preservar ou recuperar a sua utilidade terapêutica. Como exemplo, citam-se as estratégias de “rotação de antibióticos” (cycling, em que a utilização de um antibiótico ou grupo de antibióticos é suspensa durante um determinado período de tempo, sendo ciclicamente substituído por outro antibiótico ou grupo de antibióticos que se presume terem o mesmo âmbito de aplicação clínica) e a de “mistura de antibióticos” (mixing, em que a população hospitalar é dividida em duas partes, sendo estritamente prescrita, para cada uma delas, apenas um dos grupos de antibióticos). Os resultados de uma avaliação comparativa directa parecem favorecer a “mistura de antibióticos” tendo em conta a menor taxa de emergência de estirpes resistentes observada. No entanto, estas intervenções deixam, ainda, algumas questões por esclarecer quanto à sua efectividade, incluindo a da dificuldade em definir os períodos de tempo ideais para cada mudança e a da escolha de grupos de antibióticos com potencial equivalente para indução de resistências, sem que exista prejuízo em termos terapêuticos para os doentes que deles possam beneficiar. Para além disso, é necessário recordar que o hospital não é uma entidade isolada das influências do meio exterior, pelo que as variáveis externas passíveis de influenciar os resultados destas intervenções não podem deixar de ser consideradas.
Assim, parece que, por enquanto, a estratégia que se afigura mais útil e segura passa pela implementação de medidas institucionais para a utilização prudente dos antibióticos, no sentido de reduzir a prescrição desnecessária e a exposição global aos fármacos desta classe. Entre estas medidas, incluem-se:
—> A racionalização do formulário hospitalar, seleccionando, de entre os novos fármacos, apenas aqueles que apresentam uma mais-valia terapêutica relativamente aos já disponíveis.
—> O estabelecimento de protocolos tão consensuais quanto possível de utilização de antimicrobianos para as situações infecciosas frequentes, salientando-se a PAC, pela frequência com que motiva a prescrição, e a utilização de antibióticos para a profilaxia da ferida cirúrgica, relativamente à qual a observação da toma única, habitualmente recomendada para a maioria das situações, não parece ser universalmente cumprida.
—> Criação de uma rede de responsáveis pelo apoio permanente às necessidades de prescrição antibiótica e pelo contacto entre os serviços a que pertencem e as comissões de farmácia e terapêutica.
-> Informação séria e formação continuada quanto a utilização de antibióticos, utilizando, entre outros, os meios de comunicação electrónicos actualmente disponíveis.

remedios 1024 180x180 - Que antibiótico escolher - Factores Associados ao Fármaco

Que antibiótico escolher – Factores Associados ao Fármaco

—> A eficácia, de acordo com o espectro de actividade do fármaco é, naturalmente, o primeiro factor a considerar na sua escolha. No actual contexto de resistência microbiana, a informação relativa à susceptibilidade individual das bactérias é um elemento virtualmente imprescindível para assegurar a eficácia do tratamento. Quando haja isolamento de agente infeccioso, a escolha deve recair sobre o fármaco com espectro de actividade mais estreito que concilie o máximo de actividade no local da infecção, boa tolerância e facilidade de administração (sem risco de redução da eficácia). Na ausência de isolamento de agente, incluindo na abordagem empírica, a diversidade de opções disponíveis torna útil o recurso a protocolos terapêuticos com base na evidência científica e adaptados à realidade ecológica de cada unidade ou subunidade hospitalar. Sempre que possível deve ser feita a opção por fármacos com os quais exista uma maior experiência clínica e evidência acumulada no que respeita a eficácia e a segurança.
O fármaco mais apropriado não é, muitas vezes, o mais recente.
– A segurança de utilização do fármaco deve ser o segundo aspecto a ser considerado.
Os riscos de toxicidade associados a cada fármaco devem ser bem conhecidos e ponderados de acordo com o terreno específico do doente, designadamente com a função renal e hepática, e com a medicação a administrar concomitantemente. A avaliação do benefício/risco da intervenção terapêutica escolhida deve ser feita em cada caso, considerando, sempre, todas as alternativas terapêuticas disponíveis, incluindo as cirúrgicas.
– Devem ser considerados os aspectos de farmacocinética e farmacodinâmica específicos dos antibióticos, tendo em conta a localização do foco infeccioso e a necessidade de obter, a este nível, concentrações do fármaco adequadas ao seu perfil particular de actividade.

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Duração do Tratamento

Deve ser definido para cada caso, embora existam já recomendações relativamente precisas quanto à duração mais apropriada para muitas patologias infecciosas. Raras são as situações que requerem tratamento por mais de 2 semanas no doente imunocompetente.
Citam-se, como excepções, a endocardite, a osteomielite, a brucelose, a TB e a prostatite.
Na maioria dos casos, uma duração de 7-10 dias é suficiente para a esterilização do foco infeccioso, tendo, no entanto, em conta que esta pode ser mais lenta no contexto de imunodepressão. Deve ser salientado que o prolongamento da antibioterapia para além do período razoável para a obtenção de um efeito terapêutico acarreta riscos de emergência de mutantes com resistência cromossómica, com prejuízos para o próprio doente e para o ecossistema hospitalar.

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Avaliação da resposta ao tratamento

Por princípio, não é recomendável modificar um tratamento instituído sem que tenham decorrido 48-72 horas desde o seu início, a não ser que o isolamento de um agente infeccioso determine a vantagem desta modificação, de acordo com a estratégia de descalonamento enunciada, e que o agravamento rápido da situação clínica obrigue à reconsideração imediata da hipótese de diagnóstico inicial. Após este período, a falta de uma resposta clínica e/ou laboratorial, na ausência do isolamento de um agente que justifique essa evolução arrastada, deve levar a essa mesma reconsideração, incluindo:
—> A exclusão de focos infecciosos localizados, designadamente noutros locais com menor penetração do antibiótico, como os cardíacos e osteoarticulares.
—> A revisão do impacto potencial dos aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos do esquema utilizado, tendo em conta as hipóteses de diagnóstico colocadas, incluindo a revisão de factores próprios dos doentes.
—> A possibilidade de interacções medicamentosas como factor de redução de eficácia.
—> E, por fim, a ponderação da vantagem de suspender a antibioterapia, fazendo uma “janela terapêutica” para colheita de novos produtos para o diagnóstico, respeitando um período mínimo de 24 horas desde a última administração de antibiótico, a ajustar de acordo com a semivida de eliminação dos fármacos utilizados.

2812 antibioticos getty 180x180 - Estratégia de Descalonamento

Estratégia de Descalonamento

A utilização de regimes de tratamento empírico com mais do que um fármaco tornou-se uma realidade nos dias actuais. Esta prática, cuja utilidade na melhoria dos resultados de eficácia do tratamento não contestamos, tendo em conta a margem de incerteza associada à capacidade de decisão, mesmo quando bem informada e fundamentada na evidência disponível, acarreta um aumento de exposição aos antimicrobianos que se reflecte, por sua vez, numa pressão para a selecção de bactérias multirresistentes em meio hospitalar.
No sentido de tentar reduzir esta exposição, a utilização alargada de regimes empíricos de largo espectro de actividade deve ser acompanhada de recomendações claras para o seu descalonamento, ou seja, para a modificação da antibioterapia dentro dos princípios de utilização enunciados sempre que o isolamento de um agente o permita. Esta prática, que nem sempre é observada, é um dos elementos fundamentais da estratégia global de combate à resistência bacteriana.

Antibiotics injection241 180x180 - Via de Administração

Via de Administração

Depende, desde logo, da biodisponibilidade oral do antibiótico escolhido. No entanto, e mesmo para fármacos com uma biodisponibilidade absoluta (biodisponibilidade da dose x, e.v./biodisponibilidade da dose x, p.o.) próxima de 1 (linezolide, por exemplo), é habitual iniciar o tratamento de infecções graves pela via e.v., uma vez que factores como alterações do pH gástrico e do trânsito intestinal podem, particularmente no doente crítico, afectar significativamente a biodisponibilidade oral em relação à avaliada no indivíduo saudável. A mudança para a via oral parece ser desejável, no sentido de reduzir o tempo de estadia hospitalar do doente. Porém, não estão claramente estabelecidos os critérios para definir o melhor momento desta mudança. A defeverescência e a melhoria dos parâmetros laboratoriais, como a leucocitose e a proteína C reactiva, podem ser orientadores. No entanto, é necessário assegurar que os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos do fármaco a utilizar após a mudança garantem a eficácia e a segurança do tratamento, designadamente quanto ao espectro de actividade e à concentração obtida no local da infecção. De modo geral, a gravidade da situação inicial e a evolução clínica devem ser os principais determinantes desta decisão, não parecendo benéfico estabelecer critérios rígidos para esta mudança. Em situações graves ou em que seja particularmente importante manter níveis adequados de fármaco no local da infecção, como nas infecções do SNC (meningite, abcesso) ou na endocardite, ou na sépsis, com ou sem foco identificado, deve ser dada preferência ao cumprimento do tempo de tratamento programado por via e.v.

Antibiotics injection241 180x180 - Utilização de Combinações de Antibióticos II

Utilização de Combinações de Antibióticos II

– Aumento da eficácia. Algumas combinações de antibióticos, como a associação de trimetoprim e sulfametoxazol, têm um efeito sinérgico reconhecido, justificando a sua apresentação em combinações fixas. Para além desta associação, o benefício clínico do efeito sinérgico demonstrado in vitro raramente foi cabalmente comprovado.
Exceptua-se a associação de um aminoglicósido com um antibiótico actuando na parede celular bacteriana ((3-lactâmico, vancomicina) no tratamento da endocardite por enterococo, mas é de notar que a utilidade clínica desta combinação não foi demonstrada a endocardite causada por outras bactérias Gram-positivas, designadamente estafilococos, apesar da demonstração do sinergismo in vitro entre a flucloxacilina e a gentamicina. De facto, embora o sinergismo entre penicilina e estreptomicina tivesse sido, também, demonstrado in vitro para estreptococos do grupo viridans, a excelente actividade individual da penicilina não permitiu evidenciar benefícios na utilização da combinação. Outra excepção é a da associação da anfotericina B com a fluocitosina para o tratamento da meningite criptocócica. Por outro lado, uma revisão alargada recente indica que a associação de um aminoglicósido com um P-lactâmico pode não apresentar vantagens no tratamento da sépsis relativamente à utilização de um (lactâmico isolado, antes aumentando o risco de toxicidade renal. A sua utilização sistemática em doentes neutropénicos não está, assim, plenamente justificada. No entanto, parece ser prudente recomendar a sua utilização em face da gravidade da situação clínica, desde que devidamente ponderados os riscos associados ao aumento da toxicidade.

antibióticos 180x180 - Utilização de Combinações de Antibióticos

Utilização de Combinações de Antibióticos

A utilização de combinações de antibióticos aumenta o risco de ocorrência de reacções adversas, dificultando a atribuição da causa da sua ocorrência a cada fármaco individual e obrigando, por vezes, à suspensão da combinação com prejuízo do efeito terapêutico. Aumenta, também, o risco de potenciais interacções farmacocinéticas e farmacodinâmicas quer entre os próprios antimicrobianos (como o antagonismo descrito entre as tetraciclinas e a penicilina), quer entre estes e os fármacos administrados concomitantemente, que podem contribuir para a redução da eficácia e para o aumento de toxicidade. Por fim, aumenta os custos directos e indirectos associados ao tratamento. Por estes motivos, a utilização de combinações deve ser judiciosamente ponderada em cada caso, com base na evidência passível de apoiar a sua utilização. Os motivos habitualmente apontados para justificar a utilização de combinações de antibióticos incluem:
—> A necessidade de alargar o espectro de actividade no tratamento empírico. Esta abordagem está justificada apenas nos casos em que não se consiga obter um espectro adequado em monoterapia. No entanto, a utilização de combinações é quase inevitável no tratamento empírico da febre de origem desconhecida ocorrida em ambiente hospitalar quer em doentes imunodeprimidos, como os neutropénicos e os infectados por VIH, quer em doentes internados em unidades de cuidados intensivos que desenvolvam quadros de infecção nosocomial. Nos doentes hospitalizados, o risco de infecção por estirpes de SARM é, infelizmente, uma realidade que não podemos ignorar e a quase totalidade dos antibióticos úteis para esta infecção não são activos contra outros agentes igualmente prováveis, designadamente contra enterobacteriáceas e Pseudomonas spp.
Uma questão não totalmente esclarecida é a da necessidade de cobrir os agentes intracelulares habitualmente associados à pneumonia atípica nos doentes com PAC tratados no hospital, através da associação de um macrólido ou de uma quinolona ao (lactâmico utilizado para as bactérias extracelulares. Se a vantagem da associação de uma quinolona não foi demonstrada numa meta-análise alargada, já a associação de um macrólido parece, nalguns estudos, associar-se com um benefício em termos de duração da estadia hospitalar e da mortalidade, facto que tem justificado as recomendações para o início de terapêutica combinada nesta situação. Estes resultados merecem, ainda, confirmação através de estudos prospectivos controlados promovidos por entidades independentes.
—> Tratamento de infecções por flora bacteriana mista como, por exemplo, em infecções em que se suspeite do envolvimento de bactérias aeróbias e anaeróbias (infecções intra-abdominais ou ginecológicas, abcessos pulmonares ou cerebrais). Também nestes casos, a utilização de combinações apenas está justificada quando não se consiga construir uma alternativa adequada em monoterapia. Nas situações mais graves, a piperacilina e os carbapenemes proporcionam uma boa cobertura dos agentes aeróbios e anaeróbios mais frequentemente implicados, não havendo benefício definitivamente demonstrado com a utilização de combinações.
– Prevenção da resistência. O interesse da utilização sistemática de combinações de antibióticos para prevenir a emergência de resistências está demonstrado para a TB, para a brucelose, para o Helicobacter pylori e é um dado adquirido no tratamento da infecção por VIH. Alguns dados apontam, também, para a vantagem da combinação de rifampicina e FQ ou rifampicina e vancomicina para a prevenção de emergência de resistências por parte de S. aureus no tratamento de infecções prostéticas estando recomendada a sua associação, designadamente, na endocardite estafilocócica em válvula prostética (EIVP).