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Gestão da toxicidade medicamentosa

Os fármacos antituberculosos, embora geralmente bem tolerados, podem originar reacções adversas capazes de influenciar a continuidade do tratamento. As mais frequentes relacionam-se com o potencial para hepatotoxicidade, o qual, embora se associe virtualmente com qualquer dos quatro fármacos de 1.ª linha (INH, RFP, PZA, EMB), é particularmente significativo para a INH e a RFP, sendo um dos principais motivos pelos quais não se recomenda o tratamento universal da TB latente. A monitorização periódica dos parâmetros laboratoriais é fundamental para reduzir os riscos de consequências graves associadas a reacções adversas hepáticas. Em caso de elevação das transaminases, a medicação deve ser suspensa até à sua normalização, reintroduzindo-se os fármacos de forma gradual, com início pela INH e, se bem tolerada, reintroduzindo-se a RFP. A comprovação de intolerância a qualquer dos fármacos obriga à utilização de esquemas alternativos recorrendo a fármacos de 2.ª linha, com o necessário ajuste da duração da terapêutica.
A PZA pode originar elevações, normalmente assintomáticas, da uricemia. O prolongamento do tratamento com EMB por mais de 2 meses pode associar-se a neurite óptica retrobulbar com perda da visão. Esta complicação, embora não seja frequente, é irreversível na maioria dos casos, pelo que, nos casos em que se torne necessário mantê-la por mais tempo, impõe-se uma monitorização periódica especializada da acuidade visual, embora a sensibilidade da avaliação meramente clínica seja baixa.

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Diagnóstico (Tuberculose)

Apesar da aplicação dos avanços da tecnologia ao diagnóstico em Medicina, o da doença tuberculosa apresenta, ainda, deficiências consideráveis. O apresenta os critérios para a definição de caso de TB recomendados pelo European Centerfor Diseases Control (ECDC). A suspeita clínica de TB deve ser considerada em casos de doença febril arrastada, particularmente quando associada a febre e hipersudorese de predomínio vespertino, sendo importante pesquisar a existência de lesões pulmonares mesmo nos casos em que a sintomatologia respiratória não seja significativa. De salientar que, em Portugal, a TB é a intercorrência infecciosa mais frequente no contexto da SIDA, com cerca de 15% dos casos de TB associados a esta infecção viral em 2003, e que as formas de apresentação clínica, neste contexto, são, com maior frequência, extrapulmonares. A radiografia simples do tórax é o método imagiológico de eleição nos casos suspeitos, devendo a TC ser utilizada para esclarecimento de dúvidas quanto à existência de lesões na radiografia simples do tórax e não para a avaliação inicial. A observação de infiltrados hiperdensos heterogéneos envolvendo os ápices pulmonares é muito sugestiva de TB, sobretudo se coexistirem lesões cavitadas, mas o diagnóstico diferencial com outras etiologias, infecciosas ou neoplásicas, deve ser sempre efectuado. As formas de apresentação clínica e radiológica menos características são frequentes, particularmente no contexto de imunodeficiência associada à infecção por VIH, em relação directa com o grau de disfunção imunitária. Também o achado clínico e imagiológico de um derrame pleural deve levar à ponderação da TB como etiologia, podendo a pleurisia tuberculosa evoluir sem lesões parenquimatosas evidentes.
O isolamento do MT em cultura, a partir de qualquer produto biológico, deve ser sistematicamente tentado, a fim de permitir a confirmação do caso e o teste da sensibilidade aos antibacilares de 1.ª linha e, se necessário, de 2.ª linha. No caso da TB pulmonar (TBP), a forma mais frequente e também a que se associa à manutenção da doença na comunidade, devem ser obtidas amostras adequadas de expectoração, se necessário através de colheita broncoscópica. O exame directo da expectoração, quer através da coloração de Ziehl-Nielssen. quer através de microscopia de imunofluorescência (auramina-rodamina, mais sensível e tão específico como a microscopia óptica, embora mais dispendioso), é muito útil para identificar os casos com risco de transmissão, mas não permite o diagnóstico da doença não contagiosa, nem da TB latente. Mesmo assim, estima-se como necessária uma concentração de 10000 bacilos/ml de expectoração para que a microscopia com a coloração de Ziehl-Nielssen possa ser considerada positiva com 95% de probabilidade, ilustrando as limitações deste método de diagnóstico na identificação dos casos contagiosos.
Estão disponíveis técnicas de amplificação do ácido nucleico (AAN) com maior sensibilidade e especificidade do que a microscopia, podendo detectar até 50% dos doentes com TBP activa e com microscopia negativa. Os testes podem ser completados em poucas horas, e a sua negatividade, quando associada a uma microscopia negativa, tem valor preditivo negativo próximo de 100%. A possibilidade adicional de detecção por AAN, no mesmo tempo, da presença de genes associados à resistência à rifampicina e a isoniazida representa um avanço significativo para a possibilidade de detecção precoce de TBMR em doentes com risco elevado, desde que venham a demonstrar sensibilidade e especificidade adequadas no contexto clínico. Os testes de AAN poderão ser aplicáveis a outros produtos biológicos (liquor, pele, gânglio linfático), embora não sejam tão sensíveis para o líquido pleural. Não têm interesse em doentes sob tratamento, porque a positividade pode persistir durante meses apesar da inviabilidade dos bacilos.

tetraciclinas oftalmico 739x311 180x180 - Rifamicinas (Tuberculose)

Rifamicinas (Tuberculose)

– Rifamicinas (Rifampicina (RFP), Rifabutina (RFB)) – são derivados semi-sintéticos da rifamicina B que actuam através da inibição da ARN polimerase dependente do ADN e consequente inibição da síntese proteica micobacteriana, com efeito bactericida sobre micobactérias em fase de crescimento. A resistência em micobactérias surge rapidamente com a monoterapia e depende de uma mutação ao nível do gene que codifica a subunidade da polimerase do ARN. A RFP tem um espectro de actividade anti-bacteriana que inclui bactérias de Gr+, designadamente SASM (S. aureus resistentes à penicilina) e SARM (5. aureus resistentes à meticilina), o que, associado à sua boa penetração no biofilme gerado por estes agentes em material prostético, as torna úteis para o tratamento de infecções graves por estafilococos em combinação com vancomicina.
A RFB tem uma potência/mg superior à da RFP relativamente a micobactérias do complexo MT, maior 11/2 (45 horas), melhor distribuição tecidular e é activa contra micobactérias do complexo M. avium-intracellulare, estando indicada em doentes medicados com fármacos anti-retrovirais devido ao menor potencial para interacções com IP, maraviroc e raltegravir, INNTR (inibidores não nucleósidos de transcriptase reversa).
• Farmacologia – são bem absorvidas p.o., sendo a DDR da RFP de 7-8 mg/kg, em toma única com um máximo de 600 mg e da RFB de 4-5 mg/kg, com máximo de 300 mg. A penetração da RFP no LCR é baixa (0,05% da sérica) na ausência de inflamação, mas pode atingir 50% através de mucosas inflamadas.
• Segurança – as reacções adversas são responsáveis pela interrupção do tratamento em até 20% dos doentes. A hepatite é a reacção adversa mais frequente, podendo ser fatal em 3/100000 doentes, sendo mais frequente em doentes com DHC prévia (tóxica, viral). A ocorrência de elevações transitórias da fosfatase alcalina e y-GT são frequentes e podem resultar da indução enzimática. Raramente estão descritos exantema morbiliforme, urticária, eosinofilia, trombocitopenia, nefrite intersticial e hemólise. Com doses elevadas de RFP, pode ocorrer síndrome gripal. A RFB associa-se com a ocorrência de uveíte anterior, relacionada com a dose de polimialgia e de coloração bronzeada da pele (pseudo-icterícia). Muito raramente pode ocorrer hepatite, exantema morbiliforme.
As rifamicinas associam-se a uma descoloração alaranjada da urina durante todo o tratamento.
• Interacções – as rifamicinas, mas sobretudo a RFP, são indutores potentes da isoenzima 3A4 do CYP450, pelo que as interacções com significado clínico são frequentes. A literatura acompanhante dos medicamentos deve ser sempre consultada quanto à possibilidade de interacção com a RFP e à necessidade eventual de ajuste da dose diária. De entre outros fármacos, reduzem os níveis séricos de fluconazol, itraconazol, rifampicina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir, maraviroc, efavirenze, claritromicina, digoxina, propanolol, quinidina, varfarina, estrogénios, glucocorticóides, barbitúricos, ciclosporina, diazepam, haloperidol. Fenitoína, sulfonilureia, teofilina.
As interacções da RFB são menos significativas do que as da RFP, uma vez que a sua capacidade de indução enzimática é de cerca de metade da da rifampicina, mas cobrem o mesmo espectro de fármacos, pelo que se aplicam as mesmas recomendações quanto à consulta da literatura acompanhante.
• Posologia e administração – as doses bi-semanais de 600 mg de rifampicina e 300 mg rifabutina são semelhantes às DDR. Estão disponíveis combinações fixas de RFP com INH (300 mg de RFP por unidade) e de RFP com INH e PZA (60 mg de RFP por unidade). Está disponível uma formulação para uso parentérico da RFP (só e.v.) mas não da RFB. Em infecções estafilocócicas, a dose de RFP mais frequentemente recomendada é de 300 mg de 12/12 ou de 8/8 horas.

transferir 1 180x180 - Etionamida (Tuberculose)

Etionamida (Tuberculose)

— Etionamida (ETD) – é um antibiótico sintético derivado do ácido isonicotínico com actividade bacteriostática, que se presume actuar ao nível da síntese do ácido micólico, tal como a INH, estando descrita a possibilidade de ocorrência de resistência cruzada com este fármaco.
• Farmacologia – é bem absorvido por via oral e tem boa distribuição tecidular, penetrando bem através da BHE mesmo na ausência de inflamação, com concentrações no LCR semelhantes às do plasma.
• Segurança – as reacções adversas mais frequentes são náuseas e vómitos, com impacto significativo na adesão ao tratamento. Podem ocorrer neuropatia periférica e alterações do comportamento, que podem responder à administração de piridoxina (10-40 mg/dia). Pode ocorrer hepatotoxicidade reversível em 5% dos doentes.
• Interacções – a etionamida compete com a acetilação da INH, pelo que não devem ser co-administradas.
• Posologia e administração – a DDR é de 10-15/mg/kg (dose média de 500-750 mg), p.o., em toma única.

aminossalicilato de sodio oral 1024x835 180x180 - Pirazinamida (Tuberculose)

Pirazinamida (Tuberculose)

— Pirazinamida (PZA) – é um antibiótico sintético análogo da nicotinamida, cujo mecanismo de acção não está esclarecido, que tem de ser convertido na forma activa, o ácido pirazinóico, por meio da pirazinamidase micobacteriana. É útil pela sua actividade bactericida sobre micobactérias sem multiplicação e em meio ácido (focos de necrose caseosa). Em monoterapia, a resistência desenvolve-se rapidamente por mutação do gene micobacteriano que codifica a pirazinamidase.
• Farmacologia – bem absorvido p.o., tem excelente distribuição tecidular, sendo eliminado sobretudo por metabolização hepática. Atravessa facilmente a BHE na ausência de inflamação, sendo útil no tratamento de TB do SNC.
• Segurança – são frequentes náuseas, vómitos e artralgia e pode ocorrer hepatotoxicidade (até 15%), descrita sobretudo com doses diárias superiores a 25 mg/kg, mas também em regimes de curta duração (2 meses), em combinação com RFP, usados no tratamento da TB latente [281. Cerca de 50% dos doentes apresentam uricemia assintomática. Muito raramente, pode ocorrer nefrite intersticial, rabdomiólise, fototoxicidade e exantema morbiliforme.
• Interacções – não estão descritas interacções farmacocinéticas com relevância clínica, para além da possibilidade de potenciação da hepatotoxicidade da RFP.
• Posologia e administração – a DDR é de 20-25 mg/kg, em toma única ou dividida em 2 tomas, podendo utilizar-se doses bi-semanais de 50 mg/kg/dia durante períodos não superiores a 2 meses.

med 2 180x180 - Princípios do tratamento Farmacológico (Tuberculose)

Princípios do tratamento Farmacológico (Tuberculose)

– O tratamento da TB deve ser iniciado tão rapidamente quanto possível em todos os casos em que exista um grau elevado de suspeita, não necessitando, estritamente, de confirmação prévia de caso, embora esta deve ser sistematicamente procurada.
– Na perspectiva da esterilização do foco infeccioso, deve ser considerada a actividade dos fármacos sobre as diferentes populações micobacterianas coexistentes, quer as extracelulares com mutiplicação rápida presentes nas cavidades pulmonares, quer as intra ou extracelulares com metabolismo e multiplicação lentas e/ou irregulares, incluindo os bacilos presentes em focos quiescentes (ver secção “Características dos fármacos antituberculosos”).
– O tratamento da TB implica a combinação inicial de três-quatro fármacos com actividade sobre os diferentes tipos de populações micobacterianas, que deve ser simplificado para dois fármacos com actividade preferencial sobre as formas de multiplicação lenta, depois de admitida a eliminação inicial das micobactérias com multiplicação rápida.
– Quando o risco de resistência primária à isoniazida numa população é superior a 4%, o tratamento deve ser iniciado com quatro fármacos, pelo que este princípio se aplica universalmente à população portuguesa.
– A manutenção da adesão ao tratamento é fundamental para assegurar o sucesso deste.
– Devem ser utilizadas as combinações de fármacos que minimizem o número diário de unidades (comprimidos, cápsulas, ml de solução).

tuberculose1 180x180 - Patogenia (Tuberculose)

Patogenia (Tuberculose)

A TB representa o paradigma da doença transmitida por via aérea, forma de transmissão respiratória que não exige o contacto próximo entre o doente em fase contagiosa e o hospedeiro susceptível. O MT atinge com facilidade o alvéolo pulmonar, onde é fagocitado pelos macrófagos locais, conseguindo, no entanto, sobreviver no meio ácido dos lisossomas, e passando, eventualmente, para a corrente sanguínea e linfática. Nesta fase precoce, os bacilos podem circular e instalar-se em qualquer local do organismo do hospedeiro, embora o pulmão seja, também por proximidade, a localização mais frequente, com a formação de focos locais com reacção inflamatória mais ou menos intensa (focos de Simon). A resposta imunitária é do tipo retardado, com participação importante da componente celular, traduzindo-se, sobretudo, pela formação de granulomas epitelioides característicos da TB. Embora a taxa de indivíduos infectados por MT seja elevada, sendo estimada em mais de 1/4 da população mundial, apenas cerca de 10% de indivíduos com infecção latente (TB latente) virá a desenvolver doença activa, e cerca de metade destes fá-lo-á nos 2 a 3 anos após o momento da infecção. Estes casos constituem a chamada TB primária. Nos outros 5%, a doença manifesta-se mais tarde, mediante condições apropriadas para a reactivação dos bacilos presentes nos focos granulomatosos constituídos inicialmente, constituindo a TB de reactivação. A participação do sistema imunitário celular, particularmente dos linfócitos T e dos macrófagos, cuja diferenciação é fundamental para a constituição estrutural do granuloma tuberculoso, correlaciona-se com a frequência com que a TB ocorre no contexto da infecção por VIH, bem como com as formas de apresentação particulares que a TB assume nesta população: formas mais frequentemente disseminadas, consideradas não reactivas pela reduzida expressão da resposta granulomatosa. A importância deste facto é atestada pela taxa de reactivação da TB que, no contexto da infecção por VIH, pode atingir os 7%/ano e, virtualmente, 100% durante a vida dos doentes.

tuberculose 180x180 - Diagnóstico (Tuberculose)

Diagnóstico (Tuberculose)

As hemoculturas em sistemas automatizados (BACTEC, por exemplo) têm interesse em doentes com suspeita de TBP sem isolamento a partir da expectoração e no diagnóstico da TB extrapulmonar e disseminada, sendo de considerar em doentes com imunodeficiência.
O teste de sensibilidade à tuberculina tem um interesse limitado como meio de diagnóstico da TB, quer pela elevada variabilidade interindividual, quer pela possibilidade de reacções cruzadas com outras micobactérias, designadamente com a estirpe utilizada na vacina (BCG). Valoriza-se, sobretudo, o achado de um teste positivo num indivíduo que se sabia ser previamente negativo, podendo, neste caso, ser indicativo de infecção latente ou de doença. Pode ser útil no rastreio regular de populações com risco elevado de contacto com casos de TB activa, tal como profissionais de saúde e doentes com infecção por VIH, tendo, nestes últimos, limitações relacionadas com o grau de disfunção imunitária celular (geralmente negativo se a contagem de linfócitos CD4 for inferior a 200/mm3).
Os testes de reconhecimento de interferão gama {interferon gamma recognition assay, IGRA) apresentam, quanto à reacção da tuberculina, as vantagens de serem específicas para o MT. A sua positividade associa-se com sensibilidade e especificidade elevadas para o diagnóstico da TB latente, não estando completamente estabelecida a sua utilidade em doentes com infecção por VIH. No entanto, em Portugal, a sua utilização está, já, recomendada como método complementar ou alternativo ao teste de Mantoux, com as limitações inerentes ao custo mais elevado destes testes.

Ciprofloxacin

Fluoroquinolonas (Tuberculose)

-> Fluoroquinolonas (FQ) – as quinolonas são bactericidas contra bactérias do complexo MT. provavelmente através dos mecanismos de acção já descritos. A potência varia para cada fármaco, sendo a moxifloxacina o mais activo, seguido de levofloxacina, ciprofloxacina e ofloxacina. No entanto, com as concentrações séricas obtidas com a dosagem de 750 mg/2xdia de ciprofloxacina, são inibidas 90% das estirpes de MT sensíveis. A resistência ocorre facilmente se forem utilizadas em monoterapia, mas a sua boa tolerância em tratamentos prolongados e a boa biodisponibilidade oral tornaram-nas um dos antituberculosos de 2.a linha mais utilizados actualmente. Estudos recentes em que a moxifloxacina é utilizada em vez do EMB em esquemas de 1.ª linha mostram resultados promissores na negativação precoce dos exames directos da expectoração, mas os dados recentes relativos à hepatotoxicidade deste fármaco devem ser considerados.
• Posologia e administração – as DDR são 400 mg para a moxifloxacina, 750-1000 mg para a levofloxacina, ambas em toma única diária, 750 mg/2xdia para a ciprofloxacina e 400 mg/2xdia para a ofloxacina.

cicloserina oral 180x180 - Cicloserina (Tuberculose)

Cicloserina (Tuberculose)

—> Cicloserina – é um antibiótico sintético que interfere com a síntese da parede celular das micobactérias.
• Farmacologia – tem boa biodisponibilidade oral e boa distribuição tecidular, com eliminação quase exclusivamente renal, pelo que é necessário ajustar a dose em casos de disfunção renal.
• Segurança – as reacções adversas mais frequentes são a neuropatia periférica e alterações do SNC (tonturas, confusão, irritabilidade, sonolência, cefaleias, vertigens, disartria e convulsões), podendo culminar em depressão e ideação suicida, estando contra-indicada em doentes com antecedentes de convulsões e de depressão. Deve ser evitada na gravidez (categoria C).
• Posologia e administração – a DDR é de 500-1000 mg, dividida em 2 tomas.