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Novos medicamentos na Doença de Alzheimer

O número de casos de doença de Alzheimer tem vindo a aumentar como consequência do envelhecimento da população. A doença de Alzheimer conduz a uma deterioração mental progressiva com consequências dramáticas para o paciente, a família, a sociedade.
A descoberta de novos medicamentos com marcado efeito sintomático, ou suscetíveis de retardar a progressão da doença, é por isso prioritária. Vários ensaios clínicos em curso testam a hipótese de que a interferência com a formação e agregação do péptido amiloide no parênquima cerebral possa atrasar a progressão da doença. A possibilidade da participação do doente num ensaio clínico de boa qualidade realizado num centro de referência tem, pois, de ser mencionada no contexto da terapêutica da doença de Alzheimer.

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Complicações Médico-Cirúrgicas

Os pacientes dementes têm um risco acrescido de quedas e fraturas. Problemas de desnutrição, desidratação, incontinência urinária e fecal, infeção urinária e obstipação são frequentemente encontrados. Em estádios avançados da doença o acamamento pode trazer problemas músculo-esqueléticos, escaras, complicações cardiovasculares, flebotrombose dos membros inferiores e embolismo pulmonar, disfunção ventilatória e pneumonia.

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Insónia

As medidas não farmacológicas indicadas são a higiene de sono (com hora rígida para levantar, evitar estimulantes como o café ou o chá, limitar sestas durante o dia), manter atividade física diária e manter uma luz de presença acesa durante a noite.
Em termos farmacológicos, existe à disposição a melatonina (apesar de nem todos os ensaios revelarem eficácia), as benzodiazepinas mais sedativas de semivida curta (como o lorazepam), o zolpidem (com menor possibilidade de quedas e confusão diurna) e a trazodona.

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Apatia

Incluiu-se aqui o tratamento da apatia que não é causada pela depressão. É um sintoma de difícil tratamento e que parece estar relacionado com disfunção do sistema dopaminérgico.
Existem escassos estudos, com muito poucos casos, que mostram melhoria com o bupropião, a amantadina e com estimulantes, como o metilfenidato. Todavia, é nossa opinião que a evidência gerada é insuficiente para recomendar o seu uso fora de centros especializados.

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Factor Depressão/Ansiedade

Deve ser feito o diagnóstico de depressão do idoso, que apresenta algumas diferenças em relação à depressão do adulto mais jovem, mas que saem fora do âmbito desta discussão.
As terapêuticas não farmacológicas para a depressão do demente não foram muito estudadas de forma sistemática. Recomenda-se que as pessoas possam tomar decisões pessoais, no que diz respeito à escolha das roupas ou das refeições, que sejam envolvidas em atividades hedónicas personalizadas e que seja evitado o isolamento social (a melhor forma é, se possível, interagir com pessoas com significado para o doente).
Em termos farmacológicos, o tratamento da depressão na demência deve ser idêntico ao tratamento da depressão do idoso, mantendo-se, regra geral, as mesmas precauções. A depressão no idoso tem sido sistematicamente associada ao aumento da mortalidade e, por isso, não deve ser subtratada. Todavia, a dose a usar é habitualmente menor, é maior o tempo para atingir os resultados terapêuticos e há maior sensibilidade a alguns efeitos adversos.
São claramente preferíveis os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, pelos baixos riscos cardiovasculares, embora também existam riscos de quedas, hiponatremia, perda de peso e interações medicamentosas. Também relativamente seguro do ponto de vista cardíaco, existe a mianserina. Para casos mais graves podem ser usados os inibidores da recaptação da noradrenalina e da serotonina, como a venlafaxina e a duloxetina, ou o inibidor reversível da monoaminoxidase, o moclobemide.
Para o tratamento da ansiedade, podem ser usadas benzodiazepinas, com as precauções atrás referidas, ou a buspirona. A buspirona, desde que em doses adequadas e após um período de tempo adequado (4 a 6 semanas), é uma excelente opção para a terapêutica da ansiedade crónica diurna, pois não tem potencial de dependência, não tem propriedades sedativas e é praticamente desprovida de efeitos adversos cardíacos.

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Factor Psicose – II

A trazodona é um antidepressivo de estrutura tricíclica, mas sem efeitos anticolinérgicos e com uma atividade sedativa moderada. Há vários estudos, embora nem sempre consistentes, que põem em evidência que a administração deste fármaco, 50 a 100 mg à noite, reduz a agitação e agressividade diurnas. Este fármaco tem particular interesse na DFT.
Não devem ser escolhidos antipsicóticos com efeitos anticolinérgicos (como a cloropromazina, a ciamemazina ou a levomepromazina), pois podem agravar os sintomas cognitivos. A eficácia dos antipsicóticos nos doentes com demência tem sido controversa, já que os grandes estudos falharam na demonstração dos resultados primários. Todavia, há uma série de ensaios que põem em evidência a eficácia destes fármacos, e mesmo nestes grandes ensaios, é evidente a eficácia em resultados secundários.
Os antipsicóticos de 1ª geração têm mais riscos de induzir sintomas extrapiramidais, nomeadamente parkinsónicos, enquanto os de 2ª geração têm um risco muito inferior ou, nalguns casos, negligenciável. Todavia, tem havido grande controvérsia acerca do risco-benefício na utilização de antipsicóticos de 2ª geração para o tratamento do fator psicose e agitação na demência. A agência americana Food and Drug Administration (FDA), e posteriormente a europeia European Medicines Agency (EMEA) fizeram um aviso de que estes fármacos não estavam aprovados para o tratamento dos SPCD. Baseadas numa avaliação de 17 ensaios controlados com placebo em idosos com demência, os antipsicóticos de 2ª geração foram associados a um aumento do risco de mortalidade de 71%, parecendo ser um efeito de classe. As principais causas de mortalidade foram acidentes cérebro e cardiovasculares e infeções. Todavia, numa análise posterior, parece que esse risco não é muito diferente para o haloperidol e, mais importante, é tanto maior quanto pior for a condição dos doentes. Parece, assim, que estes fármacos são de evitar em doentes muito fragilizados, com co-morbilidades somáticas importantes. Caso seja necessária a utilização de antipsicóticos em doentes com demência, estes dados devem ser discutidos com a família, e sugere-se que a discussão seja documentada no processo clínico do doente.
Os antipsicóticos devem ser evitados na demência por corpos de Lewy, pois estes doentes apresentam grande sensibilidade a estes fármacos. Todavia, parece que os antipsicóticos de 2ª geração com menos propensão a provocar efeitos extrapiramidais, como sejam a clozapina e a quetiapina em doses baixas, poderão apresentar algum benefício.
Em virtude de algumas situações de agitação e psicose estarem na dependência de doenças depressivas, os antidepressivos também podem ser eficazes.
Os anticonvulsivantes têm uma eficácia inconsistente, mas é nossa opinião que têm indicação pontual e devem ser usados para casos graves e por especialistas.

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Factor Psicose – I

Este fator inclui delírios, alucinações, agitação e irritabilidade. Para além das causas referidas, a agitação e a agressividade estão relacionadas com desocupação, desconforto, isolamento, dor, depressão ou necessidade de atividade. O tratamento não farmacológico para a agitação e psicose deve ser individualizado e identificar algumas destas causas.
Podem ser iniciadas medidas simples como a estimulação e ocupação adequadas, aumento do espaço para se deslocar e do conforto, ou atividades de socialização controlada (por exemplo, ver vídeos ou fotografias da família, envolvimento em atividades parecidas com a profissão anterior, fisioterapia ou massagens). Em termos da atitude a adotar, esta não deve ser confrontativa ou de forma a pôr em evidência os défices, sendo preferíveis a empatia, o toque gentil e uma postura de não recriminação.
Para o tratamento farmacológico da agitação e da agressividade podem ser usadas benzodiazepinas, antipsicóticos (l.a e 2.a gerações), trazodona, ou anticonvulsivantes.
As benzodiazepinas devem ser administradas em doses mais baixas do que as usadas em pessoas mais jovens, e devem ser preferidas as de semivida curta. Fármacos de semivida longa, como o diazepam, têm sido associados a fenómenos de impregnação (em que a velocidade de administração é superior à da eliminação), com aumento do risco de quedas, fraturas e mortalidade geral. Todavia, parece que a fratura do colo do fémur está mais associada à insónia do que ao uso de benzodiazepinas. De qualquer forma, parece de bom senso a utilização preferencial de benzodiazepinas de semivida curta, como o lorazepam, o oxazepam ou o alprazolam, até porque este tem alguma evidência de eficácia nesta população.

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Sintomas Comportamentais e Psicológicos das Demências

Os SPCD (sintomas psiquiátricos e comportamentais da demência) referem-se ao conjunto das manifestações não cognitivas das demências e que constituem, com frequência, um fator de desgaste para os cuidadores. De facto, os SPCD têm um impacto muito importante nos doentes (institucionalização mais precoce, aumento do uso de fármacos, pior evolução dos sintomas cognitivos) e nos cuidadores (aumento da frequência de depressão e de outras doenças psiquiátricas, aumento do risco de serem agredidos fisicamente).
Os SPCD incluem apatia, agressividade/agitação, ansiedade e depressão, sintomas psicóticos (delírios e alucinações), desinibição, euforia, atividades sem objetivo (remexer em objetos, vaguear), alterações do sono e outras alterações da perceção. Os SPCD devem ser avaliados clinicamente, com perguntas diretas ao doente e ao cuidador, existindo algumas escalas para objetivação e quantificação da sintomatologia, como, por exemplo, o Inventário Neuropsiquiátrico {NeuroPsychiatric lnventory – NPI), que está traduzido para português.
Alguns destes sintomas tendem a ocorrer simultaneamente, em “fatores”, e apresentam alguns aspetos comuns em termos das características clínicas, gravidade e resposta ao tratamento. Os fatores habitualmente descritos são: psicose (inclui a agitação e a agressividade), humor (depressão e ansiedade) e comportamento frontal (desinibição e euforia). Outros sintomas importantes são a apatia (não se liga a nenhum dos três fatores referidos) e a insónia (não se enquadra nestas análises fatoriais).
A causa destes sintomas é, frequentemente, a própria demência, e nalgumas situações (como a demência por corpos de Lewy ou a demência frontotemporal (DFT)) podem constituir elementos nucleares do diagnóstico. Todavia, a possibilidade de serem causados por uma outra doença médica ou por fármacos deve ser investigada, especialmente se surgirem ou se se agravarem de forma súbita e inesperada.
Em termos de tratamento, e excluídas outras causas secundárias, deve ser instituída terapêutica antidemencial específica, já que há evidência que os inibidores da acetilcolinesterase e a memantina melhoram os SPCD na doença de Alzheimer e a rivastigmina na demência por corpos de Lewy. Os inibidores da acetilcolinesterase não devem ser usados na DFT, pois podem agravar os SPCD, apesar de existirem alguns estudos sugerindo o contrário. Quanto às outras demências, e apesar de serem usados correntemente, a evidência para o seu uso baseia-se essencialmente na descrição de casos clínicos únicos ou pequenas séries.
Paralelamente, podem ser instituídas medidas não farmacológicas, embora a urgência do tratamento e a gravidade dos sintomas, ou a ausência de eficácia destas medidas, possam indicar o tratamento farmacológico. Se estas medidas se revelarem insuficientes, ou se o tratamento for urgente, os doentes devem ser tratados sintomaticamente, isto é, deve ser, quando possível, identificado o sintoma ou os sintomas problemáticos e efetuada terapêutica dirigida. Todavia, os ensaios clínicos realizados com o objetivo de avaliar a eficácia das terapêuticas para os SPCD são escassos ou de qualidade insuficiente.
As regras de tratamento dos idosos com demência são análogas às do tratamento do idoso em geral: começar com a dose mais baixa, aumentar gradualmente monitorizando os efeitos adversos, ter precaução em relação a interações medicamentosas e doenças concomitantes.

Clinical Care 1 180x180 - Terapêutica Noutras Demências

Terapêutica Noutras Demências

Existem ensaios clínicos aleatorizados, controlados com placebo, envolvendo grande número de doentes, que demonstraram efeitos benéficos da rivastigmina, quer em medidas cognitivas e globais, na demência associada à doença de Parkinson, quer em medidas cognitivas e comportamentais, na demência com corpos de Lewy.
Vários estudos mostram eficácia dos inibidores da acetilcolinesterase (existe presentemente evidência em relação ao donepezil e galantamina) no tratamento de pacientes com demência vascular possível ou provável de gravidade ligeira a moderada. De notar que estes estudos incluíram geralmente pacientes com formas de demência mista, vascular e degenerativa, sendo a demonstração de eficácia, especificamente na demência vascular, ainda controversa. Obviamente, deve efetuar-se na demência vascular, bem como em outras demências com co-morbilidade vascular, o controlo ótimo dos fatores de risco vascular, incluindo eventualmente a prescrição de fármacos antiplaquetários.
Não existem ensaios clínicos aleatorizados, controlados, envolvendo grande número de doentes, com outras demências degenerativas, como a demência frontotemporal, a paralisia supranuclear progressiva e a degenerescência corticobasal.

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Terapêutica Antiglutamatérgica na Doença de Alzheimer

A memantina, um antagonista não competitivo dos receptores para glutamato de subtipo N-metil-D-aspartato (NMDA), representa a segunda classe de fármacos aprovados para o tratamento sintomático específico da doença de Alzheimer. A eficácia da memantina foi demonstrada em estudos efectuados na doença de Alzheimer moderada a grave, em monoterapia ou associada ao donepezil. A DI é de 5 mg, sendo incrementada semanalmente em acréscimos de 5 mg até à dose de 10 mg 2xdia. Existe também em solução oral (10 mg/g). Recentemente existe evidência de que a memantina, nas mesmas doses, pode ser administrada numa só toma diária, na DI de 5 mg e em acréscimos de 5 mg semanais até à dose de 20 mg em toma única ao pequeno-almoço. Também em relação a este fármaco se terá de reduzir a dose em doentes sensíveis. Alguns pacientes podem ficar mais agitados e apresentar mesmo sintomas psicóticos, como alucinações. Será necessária precaução em doentes com antecedentes de epilepsia, porque a memantina poderá facilitar o desencadeamento de crises. Deverá evitar-se a administração concomitante de outros medicamentos com efeito de antagonismo dos receptores NMDA, como a amantadina e antitússicos contendo dextrometorfano.