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Etambutol (Tuberculose)

– Etambutol (EMB) – antibiótico sintético que actua por inibição da síntese do lipoarabinomanano da parede celular das micobactérias. É bacteriostático contra micobactérias no interior dos macrófagos, sendo útil em combinação com outros antimicobacterianos para reduzir a emergência de resistência.
• Farmacologia – a absorção oral é de 80% da dose administrada, sendo eliminado sobretudo por filtração glomerular, com cerca de 25% de metabolização hepática, pelo que a dose deve ser ajustada em doentes com insuficiência renal. Na presença de inflamação meníngea, atinge concentrações no LCR de 50% das séricas.
• Segurança – a principal reacção adversa do EMB é a neuropatia, que se manifesta sobretudo ao nível do nervo óptico (neurite óptica etrobulbar irreversível), manifestada por visão turva e diminuição da percepção do verde e vermelho, sendo mais frequente em idosos. Os doentes devem ser instruídos na detecção precoce destas manifestações, com suspensão do fármaco em caso de suspeita de toxicidade neurológica e testados ou questionados mensalmente em tratamentos prolongados.
Raramente, podem ocorrer dermatite, artralgias, febre medicamentosa e hiperuricemia.
Não deve ser administrado durante a gravidez.
• interacções – não estão descritas interacções medicamentosas com relevância clínica.
posologia e administração – a DDR é de 15-25 mg/kg, mas deve ser reduzida para 15 mg/kg quando o tratamento se prolonga por mais de 2 meses.

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Tratamento (Microbiologia)

O início de antibioterapia adequada deve ser tão precoce quanto possível. Nesta perspectiva, a escolha do antibiótico é empírica, devendo ser feita com base nos elementos clínicos, laboratoriais e epidemiológicos disponíveis, incluindo a exposição prévia a antibióticos. O prazo ideal para início de antibioterapia é de menos de 8 horas após a apresentação do doente. O atraso no início da terapêutica antibiótica e a escolha inadequada do regime terapêutico inicial correlacionam-se com um aumento significativo da mortalidade associada à PAC. Neste sentido, são factores decisivos para o sucesso da terapêutica nos doentes internados, a rapidez e adequação da prescrição médica e a redução do tempo entre a prescrição e o início da administração do antibiótico por parte dos serviços farmacêuticos e da enfermagem. Na ponderação da possibilidade de tratamento domiciliário, deve ser considerada a viabilidade do início atempado da antibioterapia, bem como as condições de adesão do doente ao tratamento.

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Derivados Imidazólicos

—> Metronidazol – é um antibiótico sintético derivado do 5-nitroimidazol. Para além do seu interesse como fármaco antiparasitário, o metronidazol tem actividade bactericida através da sua activação em meio anaeróbio que leva à sua acumulação no interior das bactérias, resultando na oxidação dos componentes do citoplasma e na desnaturação do ADN. O facto de ter actividade selectiva para bactérias anaeróbias, incluindo C. difficile, torna-o um agente terapêutico de grande utilidade na terapêutica anti-infecciosa.
• Farmacologia – é bem absorvido por via oral, com uma biodisponibilidade de 80%.
A sua distribuição é boa na maioria dos tecidos, incluindo o osso, os fluidos seminal e vaginal, a placenta, o leite materno e o LCR (43% da concentração plasmática).
É eliminado sobretudo por via urinária (60 a 80%) e fecal, sendo os níveis pouco afectados em situações de insuficiência renal. Metabolização hepática de 30-60% (hidroxilação, oxidação e glucoronidação), pelo que a sua depuração está reduzida na disfunção hepática. No homem, a administração oral de 500 mg proporciona níveis plasmáticos de 11,5 a 13 mg/L com Tmax de 3 horas. A 11/2 é de cerca de 8 horas, quer p.o., quer e.v.
– Segurança – descrita a ocorrência de convulsões, neuropatia periférica, pelo que são recomendadas precauções particulares quando tiver de ser utilizado no tratamento de infecções do SNC (abcesso cerebral, por exemplo). Outras reacções adversas incluem disguesia (sabor metálico), glossite, reacção urticariforme, disúria e tenesmo urinário, pancreatite, febre medicamentosa, leucopenia (reversível) e trombocitopenia (rara, mas potencialmente irreversível). O metronidazol é carcinogénico no modelo animal, e foi descrito um aumento de risco de ocorrência de neoplasias intestinais na doença de Crohn em doentes medicados com metronidazol durante períodos prolongados.
– Interacções – o metronidazol inibe o metabolismo dos anticoagulantes orais e da fenitoína, aumentando as suas concentrações plasmáticas com potencial desenvolvimento de toxicidade. O fenobarbital reduz as concentrações do metronidazol, podendo comprometer a sua eficácia terapêutica. A cimetidina inibe o metabolismo do metronidazol. A co-administração de etanol e metronidazol induz um risco de reacções do tipo dissulfiram.
• Posologia e administração – estão disponíveis formulações orais sólidas (250 mg e 500 mg) e para administração parentérica (e.v.), 500 mg/unidade. Disponíveis formulações para uso tópico com interesse no tratamento de parasitoses. Útil no tratamento de infecções sistémicas ou localizadas quando se suspeite do envolvimento de anaeróbios, designadamente nos abcessos abdominais e do SNC, como adjuvante do tratamento cirúrgico. No tratamento da doença associada ao C. difficile, pode ser uma alternativa à vancomicina oral, embora com eficácia algo inferior, provavelmente devido à sua rápida e elevada absorção, reduzindo os níveis no lume intestinal.
A posologia recomendada, no adulto, é de 250 a 500 mg de 8/8 horas p.o., e 500 mg de 12/12 a 8/8 horas, e.v., recomendando-se uma dose de carga de 15 mg/kg na 1.ª toma. A dose diária não deve exceder 4 g. A sua utilidade no tratamento combinado da infecção por H. pylori tem sido reduzida devido à emergência de estirpes resistentes desta bactéria.

Articulo Principal infecciones 180x180 - Daptomicina

Daptomicina

É um antibiótico natural pertencente à classe dos lipopéptidos, cujo espectro antibacteriano apenas inclui bactérias GR+, mas apenas apresenta alguma utilidade no tratamento de infecções estafilocócicas, incluindo por SARM.
—> Farmacologia – a sua acção resulta, presumivelmente, da capacidade de se ligar à membrana celular das bactérias GR+, na presença de cálcio, causando a sua despolarização e inibindo a síntese proteica. Parece actuar preferencialmente na fase de crescimento exponencial das bactérias, o que pode prejudicar a sua acção ao nível das vegetações cardíacas. Apenas disponível para utilização parentérica (e.v.), apresenta boa penetração no fluido inflamatório de lesões cutâneas. Tem uma elevada ligação às proteínas séricas. E eliminada quase exclusivamente por filtração glomerular, pelo que não deve ser utilizada em doentes com qualquer grau de disfunção renal, mas não necessita de ajuste na insuficiência hepática. Tem uma t1/2 de 17,3 horas.
– Segurança – a ocorrência de rabdomiólise foi descrita desde a fase inicial de desenvolvimento da daptomicina. Reacções adversas comuns nos ensaios clínicos incluem cefaleias, náuseas, vómitos, exantema, elevação da CK e das provas de função hepática, bem como reacções no local da injecção.
– Interacções – as interacções não estão estudadas, embora apresente um baixo potencial para interacções com fármacos metabolizados no fígado. Deve ser utilizada com precaução quando em combinação com fármacos nefrotóxicos.
– Posologia e administração – a daptomicina está aprovada para tratamento de infecções estafilocócicas da pele e tecidos moles (4 mg/kg/dia, toma única) e situações de sépsis por estafilococos e no tratamento da endocardite direita por estafilococos, incluindo SARM (6 mg/kg/dia), embora os dados de eficácia sejam escassos. Deve ser usada apenas em casos em que haja falência aos restantes fármacos. Está disponível para uso e.v., em ampolas de 350 mg. A duração do tratamento é de 14 dias (sépsis, infecções dos tecidos moles), não estando a duração ideal determinada para a endocardite direita.

bacteriaimg1 180x180 - Mecanismos de Resistência

Mecanismos de Resistência

Mecanismos de resistência – descrevem-se dois mecanismos principais de resistência específica aos P-lactâmicos:
• Destruição do P-lactâmico pelas P-lactamases bacterianas. É o mecanismo mais frequente, responsável pela resistência de S. aureus à penicilina e na maioria das enterobacteriáceas. Estão descritas numerosas p-lactamases, das quais muitas (classes A, C, e D da classificação de Amber) são, também, PBP com reactividade semelhante para o anel P-lactâmico mas que possuem uma capacidade de desacilação aumentada, induzindo a destruição da molécula de antibiótico a que se ligam. As classes A (penicilinases) e C (cefalosporinases) são as mais frequentemente produzidas pelas estirpes bacterianas com importância na clínica. As de classe B, mais raras, são capazes de destruir todos os anéis à excepção do monobactâmico. A actividade destas P-lactamases é, geralmente, inibida pelos inibidores das P-lactamases. No entanto, certas estirpes de enterobacteriáceas, incluindo K. pneumoniae e E. coli, produzem uma P-lactamase de espectro alargado (BLEA) plasmídica que não é afectada pelos inibidores actualmente disponíveis e que confere resistência também às cefalosporinas, incluindo as de 3.ª geração.
Modificação genética das PBP exprimidas à superfície das bactérias, induzindo PBP com afinidade reduzida (caso da N. gonorrhoeae) ou novos tipos de PBP sem afinidade (PBP-5 do E. faecium e PBP-2a do S. aureus, que induz a resistência à meticilina). Este mecanismo de resistência não é afectado pelos fármacos inibidores das P-lactamases.
Estes mecanismos podem actuar isoladamente ou em conjunto com outros mecanismos não específicos, tais como bloqueio da penetração do antibiótico através da membrana externa da bactéria, por meio da inibição da expressão dos canais de penetração (porinas) ou activação de bombas de efluxo, capazes de expulsar o antibiótico do espaço periplásmico através da membrana externa.

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Via de Administração

Depende, desde logo, da biodisponibilidade oral do antibiótico escolhido. No entanto, e mesmo para fármacos com uma biodisponibilidade absoluta (biodisponibilidade da dose x, e.v./biodisponibilidade da dose x, p.o.) próxima de 1 (linezolide, por exemplo), é habitual iniciar o tratamento de infecções graves pela via e.v., uma vez que factores como alterações do pH gástrico e do trânsito intestinal podem, particularmente no doente crítico, afectar significativamente a biodisponibilidade oral em relação à avaliada no indivíduo saudável. A mudança para a via oral parece ser desejável, no sentido de reduzir o tempo de estadia hospitalar do doente. Porém, não estão claramente estabelecidos os critérios para definir o melhor momento desta mudança. A defeverescência e a melhoria dos parâmetros laboratoriais, como a leucocitose e a proteína C reactiva, podem ser orientadores. No entanto, é necessário assegurar que os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos do fármaco a utilizar após a mudança garantem a eficácia e a segurança do tratamento, designadamente quanto ao espectro de actividade e à concentração obtida no local da infecção. De modo geral, a gravidade da situação inicial e a evolução clínica devem ser os principais determinantes desta decisão, não parecendo benéfico estabelecer critérios rígidos para esta mudança. Em situações graves ou em que seja particularmente importante manter níveis adequados de fármaco no local da infecção, como nas infecções do SNC (meningite, abcesso) ou na endocardite, ou na sépsis, com ou sem foco identificado, deve ser dada preferência ao cumprimento do tempo de tratamento programado por via e.v.

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Que antibiótico escolher – Factores Inerentes ao Local da Infecção

A penetração dos fármacos nos tecidos resulta, essencialmente, dum processo de difusão passiva, pelo que depende, desde logo, do fluxo sanguíneo no local da infecção, bem como do gradiente de concentrações de fármaco livre estabelecido entre a corrente sanguínea e o local do foco infecioso e da hidrossolubilidade do fármaco. Por outro lado, a lipossolubilidade correlaciona-se de forma positiva com a capacidade de penetração nas células e através da barreira hematoencefálica (BHE). Estas variáveis influenciam o perfil individual de distribuição dos fármacos nos tecidos e fluidos corporais e são determinantes do sucesso terapêutico. Os abcessos são locais com baixa vascularização, pelo que a sua drenagem cirúrgica deve ser sistematicamente considerada como factor essencial para o sucesso do tratamento anti-infeccioso. A redução do fluxo sanguíneo é, também, um fenómeno determinante da dificuldade de tratamento médico das úlceras infectadas do pé diabético, nas quais a limpeza cirúrgica constitui um elemento fundamental do tratamento.
A presença de material prostético providencia um terreno particularmente propício à colonização bacteriana, ao influenciar negativamente a efectividade local da resposta inflamatória do hospedeiro e proporcionar a organização das bactérias em biofilmes.
Esta forma particular de organização das colónias bacterianas cria um ambiente propício à sua multiplicação, protegida da agressão dos antimicrobianos, e é reconhecido, hoje em dia, como um mecanismo específico relevante de resistência bacteriana. Estas estruturas estão descritas em associação com uma grande variedade de dispositivos médicos (cateteres vasculares e urinários, dispositivos intracardíacos permanentes, próteses ortopédicas, vasculares e valvulares) e podem ser formadas por diversos patogénios relevantes (S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa e Cândida albicans), estando em estudo a validade de estratégias destinadas a tentar reduzir a sua constituição. As vegetações cardíacas constituem outro meio em que a penetração da maioria dos antibióticos é deficiente, impondo a necessidade de tratamentos farmacológicos prolongados e a consideração periódica da necessidade de tratamento cirúrgico. Por outro lado, a taxa de ligação às proteínas séricas é determinante na concentração de fármaco livre para a fase de distribuição, pelo que as características farmacocinéticas de cada fármaco quanto a este aspecto particular podem ser relevantes para o sucesso terapêutico. A maioria dos P-lactâmicos atinge concentrações elevadas nas células do alvéolo pulmonar e nas secreções respiratórias, tal como acontece com os macrólidos, com as FQ e com o linezolide.
No entanto, a distribuição neste meio não é tão boa para a vancomicina e é, mesmo, deficiente para os aminoglicósidos, embora pareça que a sua utilização em dose única diária se pode revelar vantajosa também quanto a este aspecto fl3]. Do mesmo modo, os macrólidos, a vancomicina e os aminoglicósidos têm uma escassa penetração através da BHE, mesmo na presença de inflamação, sendo a penetração da vancomicina ainda diminuída com a administração concomitante de dexametasona. Já a penetração através da BHE da penicilina, do cotrimoxazol, da rifampicina, da ceftriaxona, do meropeneme, da ampicilina, do cloranfenicol, do metronidazol, das quinolonas e do linezolide é bastante boa e compatível com a obtenção de concentrações suficientes para o tratamento das infecções bacterianas do SNC. As infecções por agentes intracelulares, entre as quais se distinguem os causadores da “pneumonia atípica” (Chlamydophila spp. Legionella pneumoniae, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae), o Mycobacterium tuberculosis e as brucelas, impõem a escolha de fármacos com boa penetração intracelular, como as tetraciclinas, as quinolonas e os macrólidos e, no caso da tuberculose (TB), a generalidade dos antibacilares de 1.ª linha. Por outro lado, as concentrações séricas obtidas pela azitromicina podem ser insuficientes para o tratamento de situações bacteriémicas, pelo que é prudente não utilizar este fármaco isoladamente nos casos com bacteriemia confirmada ou fortemente suspeita incluindo na PAC.


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Que antibiótico escolher – Factores Inerentes ao Agente Infeccioso

Avaliação do agente microbiano mais provavelmente implicado, com base em dados microbiológicos obtidos a partir de produtos biológicos adequados e correctamente colhidos ou numa estimativa probabilística baseada na evidência acumulada com situações clínicas semelhantes.
Quando houver isolamento, determinação da susceptibilidade do agente infecioso aos antimicrobianos, com base em testes laboratoriais validados e correctamente efectuados (testes de sensibilidade aos antibióticos – TSA), ou, na sua ausência, no conhecimento do padrão de susceptibilidade dos agentes mais provavelmente implicados, se possível com base na evidência obtida no contexto epidemiológico em que o doente está inserido (região geográfica, enfermaria, UCI). As infecções por estreptococos do grupo A ou por outros estreptococos P-hemolíticos, quando fortemente suspeitas ou confirmadas laboratorialmente, são das raras situações em que se poderá iniciar antibioterapia de modo razoavelmente seguro antes do resultado do TSA, desde que o doente seja tolerante às penicilinas ou cefalosporinas, aos quais este agente se tem mantido universalmente sensível (já que as taxas de resistência do S. pyogenes aos macrólidos, como ficou dito, são já inaceitavelmente elevadas em muitos países, incluindo Portugal)
—> História pregressa com respeito à exposição a antibióticos, incluindo a posologia utilizada e a duração do tratamento, no sentido de detectar falências que possam ser orientadoras da sensibilidade do agente envolvido e de padrões de resistência frequentemente associados à utilização recente de determinadas classes de antibióticos. Citam-se a emergência de S. aureus resistentes à meticilina (SARM) ou de Clostridium difficile hiperprodutor de toxina (estirpe HA027) após exposição a quinolonas, ou a relação da utilização de cefalosporinas “de 3.ª geração” com a emergência de enterobacteriáceas produtoras de P-lactamases de espectro alargado (BLEA). Em Portugal, a probabilidade de exposição antes do internamento hospitalar a cefalosporinas, quinolonas e macrólidos é elevada. Deve-se ter em conta que a estadia recente (<30 dias) em unidade de saúde, incluindo hospital de dia e instituição de acolhimento, configuram um elevado risco de exposição a antibióticos, sobretudo nos doentes idosos, podendo ser um factor de risco para a ocorrência de enterobacteriáceas produtoras de BLEA.

antibioticos 180x180 - Quais os indícios de que é necessário utilizar um antibiótico?

Quais os indícios de que é necessário utilizar um antibiótico?

Sendo claro que a presença de febre não é uma condição suficiente para estabelecer a necessidade de utilização de um antibiótico, não é tão clara a definição do limite a partir do qual, perante uma suspeita de doença infecciosa, se aceita o benefício da antibioterapia.
A prescrição “preventiva” pelo facto de o doente estar hospitalizado, apenas porque tem febre, ou o prolongamento da antibioterapia no doente cirúrgico para além do prazo recomendado para a profilaxia da infecção na ferida operatória, são práticas que devem ser activamente combatidas.
É evidente que a necessidade de estabelecer um diagnóstico, com base em elementos clínicos e laboratoriais consistentes, é uma condição prévia essencial para a decisão. Nestas condições, note-se, não é estritamente necessário o isolamento de um agente para indicar a necessidade de antibiótico. De facto, o início, tão precoce quanto possível, de antibioterapia empírica é incontestável em situações de sépsis, de meningite aguda bacteriana (MAB), de pneumonia (quando fortemente suspeita através da clínica e da existência de um quadro de resposta inflamatória sistémica e/ou devidamente comprovado através de radiografia) ou de infecção urinária complicada (pielonefrite). A antibioterapia deve ser, também, iniciada quando os elementos clínicos laboratoriais e epidemiológicos tornem provável o diagnóstico de infecção sistémica para as quais o benefício da antibioterapia está claramente estabelecido (brucelose, leptospirose, tuberculose (TB), febre entérica, febre Q, febre escaro-nodular, sífilis, por exemplo) e em infecções localizadas nas quais a presença de inflamação significativa e/ou pus favoreçam a existência de um foco infeccioso que não pode ser totalmente debelado por cirurgia. A antibioterapia empírica pode estar, também, indicada no doente internado, mesmo que por um motivo não associado a infecção, que tenha sido submetido a colocação de cateteres ou a manobras cirúrgicas e que, mesmo sem sintomatologia orientadora de órgão, desenvolva febre associada a um quadro de resposta inflamatória sistémica, indiciando infecção nosocomial.
De lembrar que, em qualquer destas situações, o início da antibioterapia deve ser invariavelmente precedido da colheita de produtos biológicos que permitam a identificação do agente infeccioso e a avaliação da sua susceptibilidade aos antibióticos, a fim de que o tratamento inicial possa ser optimizado de acordo com estas informações. As infecções sem agente isolado são, muitas vezes, motivadas pelo início precipitado da antibioterapia, não permitindo a sua posterior modificação com base em elementos laboratoriais, desejável para assegurar o sucesso do tratamento.
Por outro lado, o resultado de um exame cultural positivo não tem de conduzir forçosamente ao início de antibioterapia. São exemplo as úlceras do pé diabético, necessariamente contaminadas, quando não haja sinais de infecção local ou sistémica e sem risco de compromisso funcional a curto prazo; os resultados incongruentes de três hemoculturas seriadas, quando apenas uma é positiva para uma bactéria potencialmente contaminante como os estafilococos coagulase-negativos; os isolamentos de Acinetobacter na urina, nas secreções respiratórias ou em feridas de doentes que não evidenciem sinais de resposta sistémica, e a candidúria assintomática sem evidência de candidemia.
O problema pode ser mais difícil de resolver em medicina ambulatória, perante a maior dificuldade em obter um diagnóstico microbiológico e em reavaliar clinicamente o doente em tempo útil. Nas infecções respiratórias agudas do tracto respiratório superior, a presença de febre ou de secreções esverdeadas não é um indicativo seguro de infecção bacteriana.
A bronquite aguda é uma patologia quase invariavelmente de etiologia virai e a sinusite aguda não complicada pode não beneficiar de terapêutica antibiótica imediata, sendo prudente iniciar uma terapêutica sintomática e dirigida à redução da inflamação, mantendo o doente sob vigilância, mesmo que por telefone, durante os primeiros 5-7 dias.

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Utilização Criteriosa dos Antibióticos

A primeira questão a colocar ao abordar um doente com sinais de infecção deve ser invariavelmente, a da necessidade de utilização de antibiótico para o seu tratamento.
Há dados que indicam que a maioria dos antibióticos utilizados no ambulatório são prescritos para patologias que não necessitariam, na quase totalidade dos doentes, de antibioterapia. São exemplos a bronquite aguda, muitas vezes mal diagnosticada como “pneumonia adquirida na comunidade” (PAC) por insuficiência ou má utilização dos meios de diagnóstico, a sinusite e a rinosinusite agudas, a otite média, a amigdalite aguda (viral em 85% dos casos), a agudização da bronquite crónica e a síndrome uretral, entre outras.
As elevadas e crescentes taxas de resistência de S. pyogenes (25%) e Streptococcus pneumoniae (20%) aos macrólidos parecem correlacionar-se com a crescente utilização deste fármacos, particularmente da azitromicina , para o que poderá contribuir a selecção de microrganismos resistentes ao nível do lume intestinal dos doentes expostos, facilitada pela longa semivida terminal de eliminação deste fármaco. Os elevados níveis de resistência de E. coli a quinolonas em Portugal (30%) e Itália (33%) ocorrem nos dois países da UE com maior exposição comunitária a estes antibióticos. A pressão selectiva induzida por esta elevada exposição da comunidade aos antibióticos reflecte-se na perda de eficácia destes fármacos quando necessários ao tratamento de situações graves e com risco de vida para as quais estão, realmente, indicados. O facto de, em Portugal, o volume de prescrição de antibióticos no ambulatório ser cerca de três vezes superior ao da Holanda, sem que se esperem diferenças significativas na incidência das patologias que mais frequentemente motivam esta prescrição, não pode deixar de ser um indicador de utilização abusiva destes fármacos. Para além disso, as marcadas variações sazonais no volume de prescrição de antibióticos registadas em Portugal são um forte indício de que estes fármacos se destinam ao tratamento de patologia aguda do tracto respiratório superior, havendo dados que confirmam uma elevada prescrição para situações de bronquite aguda e uma prescrição predominante na população pediátrica. Neste contexto, a questão da necessidade da utilização do antibiótico parece particularmente actual, devendo ser colocada antes de qualquer decisão terapêutica.