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Hepatite Crónica B

A terapêutica da hepatite crónica B tem vindo a modificar-se significativamente na última década, pela introdução sucessiva de novos fármacos, com elevada eficácia antiviral e um excelente perfil de tolerância a longo prazo, o que alterou a abordagem da doença e permitiu alargar as indicações e gerar expectativas mais ambiciosas para os objectivos do tratamento.
As guidelines evoluíram significativamente desde há duas décadas, em que a abordagem terapêutica se limitava a indicações restritivas para a utilização do interferão convencional em casos muito seleccionados, já que os ganhos, em termos de conversão serológica e remissão da doença, eram frequentemente incompletos e transitórios.
A história natural da doença na hepatite crónica B inclui fases de exacerbação e de remissão da actividade inflamatória, com repercussão variável, fortuita e imprevisível na progressão para a cirrose hepática e risco de carcinoma hepatocelular.
Foram identificadas etapas na evolução da infecção crónica pelo VHB, podendo ocorrer evolução linear, de sucessão entre elas, ou mudanças súbitas, de regressão ou de avanço, tornando indispensável considerar as orientações para tratamento em cada fase.

Figado hepatite virus 180x180 - Indicações Terapêuticas (Hepatite C)

Indicações Terapêuticas (Hepatite C)

Devem ser apreciados todos os casos com elevação da(s) transaminase(s), com ou sem confirmação histológica de hepatite crónica com actividade necro-inflamatória significativa. A generalização da terapêutica a todos os casos de infecção crónica pelo VHC poderá ser controversa nos casos sem evidência de fibrose e sem lesão inflamatória do fígado, descritos habitualmente como tendo “alterações mínimas”, frequentemente associados apenas à presença de linfócitos nos espaços porta, para os quais não há evidência de progressão para cirrose hepática, em estudos histológicos seriados com intervalos longos de seguimento.
Nos casos de hepatite crónica C com transaminases normais, a biopsia assiste na decisão de tratamento, já que ainda se aceita não propor terapêutica a doentes não motivados, com genótipo 1 e que não tenham sinais de inflamação ou fibrose na biopsia hepática. Os estudos de seguimento com biópsias seriadas demonstraram a benignidade dos casos com estádio de fibrose F0/F1 na biopsia inicial, sem progressão em folllow-up até 10 anos.
As guidelines só indicam a terapêutica antiviral para estes casos, quando o genótipo seja 2 ou 3, em que as taxas de eficácia com resposta mantida de 70-80% justificam o investimento de um curso de tratamento de 6 meses. Nos casos com genótipo 1 ou 4, as indicações confinam-se ao desejo expresso do doente, à presença de manifestações extra-hepáticas a merecerem terapêutica anti-VHC ou à demonstração histológica de inflamação e/ou fibrose significativas. Esta variante tem probabilidade de resposta similar, e não se reportam efeitos deletérios ou aceleração da doença nos casos sem resposta, ou com recidiva após conclusão do tratamento.
Se a biopsia hepática revelar cirrose e se o doente se apresentar em fase compensada, sem manifestações clínicas de hipertensão portal e/ou insuficiência hepática, a indicação terapêutica mantém-se, porque a erradicação virai, ainda que menos provável (<40%), poderá evitar a progressão para a fase terminal, permitir a efectiva recuperação da reserva funcional, e até a reversão histológica da cirrose (15% dos casos), que tem sido documentada em séries com biopsia de controlo após tratamento. O benefício do tratamento fundamenta-se, também, na redução da incidência do carcinoma hepatocelular, significativa em casos com resposta mantida estável, e sugerida, em algumas séries, nos doentes tratados mas sem resposta virológica estável.

1081virus 180x180 - Resistência aos Análogos de Nucleós(T)idos II

Resistência aos Análogos de Nucleós(T)idos II

O entecavir (ETV) surgiu como um fármaco de eleição para monoterapia em doentes sem tratamento prévio, dada a sua elevada potência antiviral, superior aos fármacos pre-existentes, e a configuração específica da molécula, que permite tolerar a ocorrência das mutações de resistência à lamivudina (M204I/V e L180M) sem perda de eficácia. Possui elevada barreira genética às mutações, já que só a ocorrência de três mutações associadas (M204I/V+L180M+ uma de três mutações: T184 ou S202 ou M250) acarreta resistência fenotípica e escape viral; a incidência de resistências ao entecavir mantém-se em 1,2% ao fim de 5 anos de seguimento.
No entanto, a sua prescrição em casos de resistência à lamivudina, em monoterapia, em dose dupla (1,0 mg/dia) não se confirmou como alternativa, pelo acréscimo significativo de resistência ao ETV, neste contexto.
O tenofovir (TDF) tem sido utilizado, desde há vários anos na infecção VIH, com perfil de segurança e de tolerância favoráveis, já fundamentados pela extensa utilização clínica.
Dispõe de elevada eficácia demonstrada contra o VHB e tem sido usado preferencialmente sempre que o doente apresentasse coinfecção VHB/VIH, recorrendo-se, por comodidade posológica, ao medicamento Truvada, contendo a combinação tenofovir e emtricitabina, esta última uma molécula muito similar à lamivudina, mas com potência antiviral superior.
Disponível para uso compassivo em casos de resgate emergente após resistências aos fármacos anteriores, foi licenciado recentemente para a monoinfecção pelo VHB, pela sua potência antiviral superior a todos os restantes, com declínio rápido precoce da viremia, tal como sucede com o entecavir, e pelo perfil favorável de ausência de resistências virológicas demonstradas até ao final do 3.° ano de tratamento contínuo.
Nos doentes sem experiência de tratamento prévio deve-se ensaiar a monoterapia prévia à combinação, mas usando apenas fármacos de potência antiviral elevada e barreira genética às mutações, como o entecavir ou o tenofovir. A inibição brusca da carga viral em 6 a 12 meses, com negativação permanente de viremia, garante também a cessação do risco de resistências. Os restantes fármacos devem ser combinados entre si, adicionando a lamivudina ou um similar, com adefovir ou tenofovir (consoante a experiência prévia).

VACINA 12 1 180x180 - Fármacos Antivirais: Análogos de Nucleós(T)idos

Fármacos Antivirais: Análogos de Nucleós(T)idos

Estes fármacos consistem em moléculas com estrutura similar aos nucleós(t)idos naturais, mas com modificação indutora da terminação da síntese da cadeia de DNA ou RNA viral em que se integram, por competirem com o substrato natural. Funcionam pela interrupção da síntese de novas cadeias de DNA-VHB, inibindo a DNA polimerase virai associada de modo irreversível.
Compreendem três classes de fármacos: L-nucleósidos análogos da citidina (lamivudina-3TC, telbivudina – Ldt, e emtricitabina – FCT), nucleósidos análogos da desoxiguanosina (entecavir – ETV) e nucleósidos fosfonados acíclicos, que se transformam em nucleótidos após fosforilação intracelular (adefovir – ADV e tenofovir – TDF). Todos estes fármacos estão licenciados e em aplicação clínica generalizada; em Portugal, a telbivudina não está comercializada e a emtricitabina só tem aprovação para a coinfecção com VIH.
Estes fármacos foram introduzidos sucessivamente, com eficácia antiviral comprovada e perfil favorável de segurança, com efeitos adversos ligeiros e infrequentes. A sua comodidade advém da via oral e da posologia simples, de um comprimido diário, o que propicia melhor aderência do doente a tratamentos prolongados.
A sua vantagem mais relevante consiste em poderem ser usados em cirrose hepática, mesmo descompensada, e até em falência hepática. Podem reverter a decadência natural da doença hepática crónica e evitar o transplante hepático. Também podem ser usados em doentes incluídos em lista de espera para transplante, e após transplante, reduzindo a frequência de reinfecção do enxerto para <10%, quando associados a imunoprofilaxia com imunoglobulina hiperimune anti-HBs (HBIg) pós-transplante. Os estudos a curto prazo, após um ano de tratamento com os diferentes análogos, revelam, na hepatite crónica B AgHBe positiva, taxas de negativação virai variáveis (3TC - 39%, ADV - 21%, ETV - 67%, Ldt - 60%, TDF - 74%), mas com taxas de seroconversão do AgHBe (22%, 24%, 22%, 26% e 21%, respectivamente) e de normalização das transaminases (66%, 48%, 68%, 77% e 69%, respectivamente), que não se diferenciam consoante os fármacos. Na hepatite crónica B AgHBe negativa, observa-se uma taxa significativa de negativação da viremia ao primeiro ano, (3TC -72%, ADV - 88%>, ETV – 90%, Ldt – 51%, TDF – 91%), com normalização das transaminases em 72-78% dos casos.
A experiência acumulada com a introdução sucessiva destes fármacos revelou as suas limitações intrínsecas, já que a seroconversão depende da negativação precoce da viremia, o que depende da magnitude da carga virai basal e da potência do fármaco. Na hepatite crónica AgHBe positiva, quando não ocorre seroconversão no primeiro ano, pode vir a observar-se nos anos seguintes, mas 70-80% dos casos requerem tratamento contínuo de anos, de modo a alcançar e manter a negativação de viremia VHB, que se constitui com o objectivo terapêutico tangível que, apesar de ser apenas propiciatório da imunoeliminação virai, se traduz na prática como um resultado com significado prognóstico favorável. Também na hepatite crónica B AgHBe negativa, o seguimento dos doentes tratados revela que a resposta virológica completa só se mantém com o prolongamento indefinido da terapêutica. Só a seroconversão do AgHBs e a aquisição do Ac anti-HBs permitem considerar a conclusão do tratamento.