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Tratamiento del SIDA 1363594238 90 180x180 - Fármacos anti-retrovirais disponíveis

Fármacos anti-retrovirais disponíveis

Os grupos de fármacos actualmente disponíveis para o tratamento da infecção por VIH-1 são:
— Os inibidores nucleósidos da transcriptase reversa (INTR). São análogos dos nucleósidos ou nucleótidos que interrompem a síntese de ADN vírico incorporando-se no ADN em formação competindo com os nucleósidos naturais. Incluem a zidovudina (AZT), a didanosina (ddl), a estavudina (d4T), a lamivudina (3TC), o abacavir (ABC), a entricitabina (FTC) e o tenofovir (TDF, análogo dos nucleótidos). Os análogos dos nucleósidos são administrados na forma inactiva, necessitando de ser fosforilados no citoplasma para se converterem na forma activa, trifosfatada.
– Os inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa (INNTR), que se ligam à transcriptase reversa numa bolsa específica, restringindo a sua mobilidade da enzima e impossibilitando-a de interagir com o ARN virai para produzir ADN. A produção deste último é interrompida, embora sem destruição do vírus. Incluem a nevirapina (NVP), o efavirenze (EFV) e a etravirina (ETV).
Os inibidores da protease viral (IP), enzima essencial para a produção de viriões infecciosos e maduros. Os IP ligam-se de modo irreversível às proteases, inactivando-as. Incluem o saquinavir (SQV), o indinavir (IDV), o nelfinavir (NFV), o fosamprenavir (APV), o lopinavir (LPV), o darunavir (DRV) o tipranavir (TPV) e o ritonavir (RTV), sendo que este último, devido ao seu forte efeito inibidor da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP450), é quase exclusivamente utilizado, em baixa dose, com intenção de a potenciar e estabilizar os níveis séricos dos restantes IP ou de outros anti-retrovirais que partilhem esta via de metabolização (como o maraviroc).
– Os inibidores da fusão (IF), que interagem com o complexo glicoproteínico gp120/gp41 da superfície do vírus, impedindo a expressão correcta da fracção gp41, necessária ao processo de fusão do vírus com o receptor CD4 da superfície dos linfócitos T, impedindo a injecção do ARN virai no citoplasma linfocitário. Apenas está disponível a enfuvirtida (ENV).
– Os bloqueadores dos co-receptores (BC), que se ligam de forma irreversível ao co-receptor CCR5 da superfície do linfócito T CD4+ e dos macrófagos, cuja interacção com o receptor CD4 é necessária para o processo de ligação do vírus à célula alvo.
Apenas está disponível o maraviroc (MVC).
– Os inibidores da integrase (II), que actuam através da inibição da enzima necessária ao processo de integração do genoma virai no ADN do hospedeiro, passo vital para a replicação do vírus. Apenas está disponível o raltegravir (RTG).
A disponibilidade de co-formulações de INTR (AZT 300 mg+3TC 150 mg, ABC 600 mg+3TC 300 mg, TDF 300 mg+FTC 200 mg) e de INTR+ INNTR (TDF 300 mg+FTC 200 mg+EFV 600 mg) permite reduzir o número diário de pílulas com eventual impacto positivo na adesão dos doentes, pelo que a sua utilização deve ser considerada aquando da escolha do esquema inicial, mas não deve ser o factor primário para a decisão quanto ao esquema apropriado para cada doente.

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Derivados Imidazólicos

—> Metronidazol – é um antibiótico sintético derivado do 5-nitroimidazol. Para além do seu interesse como fármaco antiparasitário, o metronidazol tem actividade bactericida através da sua activação em meio anaeróbio que leva à sua acumulação no interior das bactérias, resultando na oxidação dos componentes do citoplasma e na desnaturação do ADN. O facto de ter actividade selectiva para bactérias anaeróbias, incluindo C. difficile, torna-o um agente terapêutico de grande utilidade na terapêutica anti-infecciosa.
• Farmacologia – é bem absorvido por via oral, com uma biodisponibilidade de 80%.
A sua distribuição é boa na maioria dos tecidos, incluindo o osso, os fluidos seminal e vaginal, a placenta, o leite materno e o LCR (43% da concentração plasmática).
É eliminado sobretudo por via urinária (60 a 80%) e fecal, sendo os níveis pouco afectados em situações de insuficiência renal. Metabolização hepática de 30-60% (hidroxilação, oxidação e glucoronidação), pelo que a sua depuração está reduzida na disfunção hepática. No homem, a administração oral de 500 mg proporciona níveis plasmáticos de 11,5 a 13 mg/L com Tmax de 3 horas. A 11/2 é de cerca de 8 horas, quer p.o., quer e.v.
– Segurança – descrita a ocorrência de convulsões, neuropatia periférica, pelo que são recomendadas precauções particulares quando tiver de ser utilizado no tratamento de infecções do SNC (abcesso cerebral, por exemplo). Outras reacções adversas incluem disguesia (sabor metálico), glossite, reacção urticariforme, disúria e tenesmo urinário, pancreatite, febre medicamentosa, leucopenia (reversível) e trombocitopenia (rara, mas potencialmente irreversível). O metronidazol é carcinogénico no modelo animal, e foi descrito um aumento de risco de ocorrência de neoplasias intestinais na doença de Crohn em doentes medicados com metronidazol durante períodos prolongados.
– Interacções – o metronidazol inibe o metabolismo dos anticoagulantes orais e da fenitoína, aumentando as suas concentrações plasmáticas com potencial desenvolvimento de toxicidade. O fenobarbital reduz as concentrações do metronidazol, podendo comprometer a sua eficácia terapêutica. A cimetidina inibe o metabolismo do metronidazol. A co-administração de etanol e metronidazol induz um risco de reacções do tipo dissulfiram.
• Posologia e administração – estão disponíveis formulações orais sólidas (250 mg e 500 mg) e para administração parentérica (e.v.), 500 mg/unidade. Disponíveis formulações para uso tópico com interesse no tratamento de parasitoses. Útil no tratamento de infecções sistémicas ou localizadas quando se suspeite do envolvimento de anaeróbios, designadamente nos abcessos abdominais e do SNC, como adjuvante do tratamento cirúrgico. No tratamento da doença associada ao C. difficile, pode ser uma alternativa à vancomicina oral, embora com eficácia algo inferior, provavelmente devido à sua rápida e elevada absorção, reduzindo os níveis no lume intestinal.
A posologia recomendada, no adulto, é de 250 a 500 mg de 8/8 horas p.o., e 500 mg de 12/12 a 8/8 horas, e.v., recomendando-se uma dose de carga de 15 mg/kg na 1.ª toma. A dose diária não deve exceder 4 g. A sua utilidade no tratamento combinado da infecção por H. pylori tem sido reduzida devido à emergência de estirpes resistentes desta bactéria.

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Terapêutica Hormonal

Algumas neoplasias – tipicamente o caso da mama e da próstata – possuem receptores hormonais no citoplasma.
O caso do carcinoma da mama existem receptores de estrogénio e/ou de progesterona (em 60 a 70 % das neoplasias) onde se ligam os estrogénios circulantes e daí resultando a Proliferação celular. O bloqueio destes receptores conduz à morte celular. Na mulher pre-menopáusica a principal fonte de estrogénio (estradiol) é o ovário, enquanto na mulher pós-menopáusica é a conversão periférica dos androgénios da suprarrenal (mediada por um complexo enzimático denominado aromatase).
Do ponto de vista terapêutico, na mulher pré-menopáusica pode-se frenar a produção dos estrogénios mediante a supressão da função ovárica – de forma definitiva por castração cirúrgica ou de forma temporária com o uso de análogos do LH-RH associados a um anti-estrogénio – tamoxifeno. Já na mulher pós-menopáusica, favorece-se a utilização de tamoxifeno ou de inibidores da aromatase. São exemplos de inibidores da aromatase o anastrozol, o letrozol e o examestano.
O fulvestrant (como o tamoxifeno) é um antagonista dos receptores de estrogénio mas que possui uma enorme afinidade para estes receptores.
De forma geral, a hormonoterapia está indicada no tratamento do cancro da mama, que expressa receptores hormonais quer em contexto adjuvante, quer metastático. Em contexto adjuvante, usa-se tamoxifeno (mais ou menos análogo do LH-RH) na pré-menopáusica, e inibidor da aromatase ou tamoxifeno na pós-menopáusica. No tratamento da doença metastática usa-se tamoxifeno e análogo LH-RH na pré-menopáusica, na menopáusica inibidor da aromatase, tamoxifeno ou fulvestrant. Na mulher com doença metastática que respondeu a uma 1.ª linha de hormonoterapia, é razoável oferecer uma 2.ª linha e por vezes mesmo uma 3.ª linha.
No cancro da próstata existem receptores de androgénios; o seu bloqueio ou a supressão dos androgénios leva à morte celular e, portanto, ao controlo da doença.
Na próstata, a supressão dos androgénios pode-se fazer também por castração cirúrgica ou bioquímica (igualmente com análogos LH-RH). Existem ainda vários anti-androgénios: ciproterona, flutamida, nilutamida e bicalutamida. Ocasionalmente pode-se igualmente utilizar prednisona ou cetoconazol (para supressão dos androgénios produzidos na suprarrenal). A hormonoterapia pode ser utilizada quer em contexto adjuvante, era associação a RT (doença localmente avançada), quer, mais frequentemente, na doença metastática. A associação de anti-androgénio e análogo LH-RH (bloqueio androgénico completo) teoricamente garante uma eficácia anti-androgénica superior; no entanto, não é consensual que a sua utilização, na doença metastática, seja melhor do que a utilização sequencial das duas formas de hormonoterapia.