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Vacina contra o HPV

Estão disponíveis duas vacinas do tipo inactivado, constituídas por partículas semelhante a virões (virus-like particles), não infecciosas, produzidas por tecnologia de ADN recombinante, destinadas à prevenção de infecções por HPV: infecções persistentes, lesões intra-epiteliais de baixo grau (CIN1 ou LSIL), lesões precursoras do cancro (CIN2/3 ou HSIL) e, finalmente, cancro do colo do útero. A vacina bivalente inclui antigénios dos subtipos 16 e 18 do HPV, responsáveis por 70 a 75% de casos de cancro do colo do útero. A vacina tetravalente inclui, para além de antigénio destes subtipos, antigénios dos subtipos 6 e 11, responsáveis por cerca de 90% de casos de verrugas genitais/condilomas.
Qualquer dos tipos está recomendado, sendo ambos altamente imunogénicos, e tendo demonstrado protecção, quer através da obtenção de títulos elevados de anticorpos específicos persistindo por mais de 5 anos, quer através da redução significativa da ocorrência de lesões do tipo CIN de grau 2 ou superior, tanto em mulheres sem infecção prévia por estirpes oncogénicas de HPV como em mulheres sem infecção prévia apenas pelos subtipos incluídos na vacina.
São administradas em 3 tomas (0, 2 e 6 meses). Ambas contêm hidróxido de alumínio como adjuvante. A vacina é considerada segura, sendo frequentes as reacções de eritema no local de injecção (deltóide) e raros casos de lipotimia, pelo que se recomenda o decúbito durante 15 minutos após a administração. Foram levantados alertas de segurança relacionados com casos de morte súbita potencialmente relacionados com a vacina tetravalente, embora, na opinião das autoridades reguladoras de saúde da Europa e dos EUA, não tenha sido estabelecida a relação com a administração da vacina.
Não está estabelecida a duração da protecção induzida pela vacina, embora não esteja recomendada a realização de reforços. De notar que a vacina não confere protecção contra lesões causadas por subtipos oncogénicos de HPV para além do 16 e 18, pelo que a sua introdução não deve afectar as recomendações actuais para a prevenção secundária da neoplasia cervical. A vacina não foi avaliada na protecção de doença associada ao HPV no sexo masculino nem em doentes com infecção por VIH.

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Resistência aos Análogos de Nucleós(T)idos

A experiência clínica na última década, desde a introdução da lamivudina, revelou a contingência mais penalizante da terapêutica com análogos, que é a emergência de estirpes do VHB mutantes, com resistência ao fármaco em curso, que permite a expansão viral do mutante, favorecida pela vantagem selectiva face à pressão farmacológica sobre a estirpe VHB selvagem original.
A utilização extensiva da lamivudina motivou a emergência de mutantes com alterações no motivo YMDD do domínio C da DNA polimerase, que impede a ligação da lamivudina ao centro activo desta enzima, o que possibilita a replicação virai activa do mutante sob tratamento.
Nos estudos de seguimento superior a 5 anos sob terapêutica contínua com lamivudina, observou-se um acréscimo rápido da prevalência de estirpes resistentes (de 24% ao 1.° ano, para 38% no 2.° ano, 49% no 3.° ano , 67% ao 4.° ano e 70% ao 5.° ano, que se traduzia por perda de eficácia do fármaco, propiciando exacerbações de hepatite crónica B sob lamivudina, por vezes com falência hepática fulminante.
A introdução do adefovir (ADU) como alternativa à lamivudina fundamentou-se na eficácia contra o VHB com as mutações pontuais de resistência à lamivudina em M204I/V ou L180M. Foram descritas mutações espontâneas com o adefovir, N236T e A181T/V, tipicamente em posição diferente na DNA polimerase, sem resistência cruzada com a lamivudina.
Além de se ter apresentado como recurso de resgate em casos com breakthrough viral e bioquímico após emergência da estirpe resistente à lamivudina, também foi recomendado como opção de l.ª linha, pela baixa incidência de resistências de novo em doentes sem tratamento prévio (0% ao 1.° ano, 3% ao 2.° ano, 11% ao 3.° ano e 18% ao fim de 4 anos).
No entanto, a sua potência anti virai está limitada pela posologia de 10 mg/dia, recomendada pela ausência de hipofosfatemia, síndrome de Fanconi e decréscimo da função renal observados com doses superiores. Acresce ainda a desvantagem de frequência de 10-20% de ausência de resposta primária e o declínio lento da viremia que facilita a emergência de mutantes resistentes ao ADV.
Quando utilizado, por troca (switch) após resistência à lamivudina, origina um acréscimo rápido de resistências ao ADV, que suscitou uma reacção rápida de modificação das guidelines, para prioridade para terapêutica de combinação (add-on, adicionar 2.° fármaco ao 1.°), associando sempre um nucleósido com um nucleótido por não terem resistências cruzadas estabelecidas até ao momento.

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Agentes e Aspectos Epidemiológicos (Meningite)

Os agentes bacterianos causadores de MAB estão, com frequência, envolvidos em infecções das vias aéreas superiores ou inferiores, salientando-se o Streptococcus pneumoniae (pneumococo), a Neisseria meningitidis e as estirpes invasivas capsuladas de Haemophilus influenzae, este último relativamente mais raro em adultos e, actualmente, excepcional durante a infância como consequência da introdução da imunização específica contra H. influenzae tipo B (Hib) no Programa Nacional de Vacinação. O envolvimento do pneumococo, que é o agente etiológico mais frequente das infecções do tracto respiratório (otites, sinusite, agudização da bronquite crónica e pneumonia), obriga ao despiste de focos a este nível (sinusite, otite média, designadamente associada à presença de colesteatoma). Outros agentes ocorrem mais raramente e estão, habitualmente, associados à presença de co-morbilidades específicas, embora não seja excepcional a sua ocorrência em indivíduos sem factores de risco detectáveis. Salientam-se:
– histeria monoeytogenes, mais frequente em indivíduos com mais de 60 anos, grávidas, alcoólicos, doentes neoplásicos, doentes sob corticoterapia e doentes imunodeprimidos, designadamente submetidos a transplante renal, sendo rara no contexto da infecção por VIH. A gravidade dos quadros de meningite causados por este agente, muitas vezes com envolvimento encefálico, e a frequência com que têm sido registados casos fora do contexto das co-morbilidades “clássicas” devem levar à sua consideração em todos as situações de MAB.
– Estreptococos do grupo B (Streptococcus agalacíiae), ocorrendo sobretudo durante a gravidez ou puerpério, em diabéticos, indivíduos com mais de 60 anos, alcoólicos, doença hepática crónica, doenças do colagénio, doenças cardiovasculares, neoplasias, insuficiência renal, corticoterapia, bexiga neurogénica e escaras de decúbito.
– Enterobacteriáceas (E. coli, sobretudo portadora do antigénio Kl, Klebsiella spp., Serratia spp., Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa, ocorrendo sobretudo em doentes hospitalizados, particularmente com traumatismo craniano ou intervenção neurocirúrgica recente, em idosos, imunodeprimidos, no contexto de bacteriemia/sépsis relacionada com estes agentes e, por vezes, associada a fase de migração sistémica da estrongiloidíase (síndrome de hiperinfecção).
– Estafilococos. Embora sendo um agente muito frequente em patologia infeciosa humana, particularmente em doentes hospitalizados, o Staphylococcus aureus é um agente etiológico relativamente raro na MAB, sendo isolado como agente causador deste quadro sobretudo no contexto de infecções contíguas, designadamente do foro osteoarticular (espondilites, espondilodiscites), e de bacteriemia, o que obriga ao despiste sistemático de outros focos estafilocócicos, incluindo focos a distância (endocardite). Os estafilococos coagulase-negativos podem causar MAB em doentes com derivação ventrículo-peritoneal.
Outros agentes raros incluem: estreptococos do grupo A, Streptococcus viridans e S. bovis, enterococos, geralmente no contexto de bacteriemias com origem em focos distantes.
Outros agentes bacterianos, como o Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, borrélias (particularmente B. burgdorferi) e leptospiras podem ser causadores de quadros de MAB, geralmente no contexto de um quadro clínico multiorgânico, mas os achados laboratoriais do LCR nas meningites causadas por estes agentes enquadram-nos geralmente no contexto das meningites linfocitárias.

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Tratamento no Hospital – Duração da Terapêutica

Variável de acordo com os fármacos utilizados. Em última análise, a decisão sobre a duração do tratamento deve basear-se no julgamento médico sobre a evolução clínica do doente, tendo em conta que o prolongamento para além das 2 semanas não acarreta benefícios para o doente e aumenta o risco de selecção de estirpes multirresistentes.

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Glicopépticos II

A resistência em enterococos deve-se à síntese bacteriana de moléculas percursoras do peptidoglicano com baixa afinidade para os glicopéptidos. A presença de um ou mais genes (genes VanA-G) codificadores destas modificações pode resultar quer em resistência intrínseca, descrita em estirpes selvagens de E. galinarum e E. flavescens, patogénios raros no homem, ou adquirida, encontrada em E. faecalis e, sobretudo, em E. faecium com uma frequência que, embora inferior à descrita para os EUA, pode ser significativa em algumas unidades hospitalares. Nestas duas espécies, os genes de resistência mais frequentemente encontrados são o VanA, que induz resistência elevada à vancomicina e teicoplanina, e o VanB, que apenas induz resistência à vancomicina.
O isolamento de enterococos dependentes da vancomicina para o seu crescimento (vancomycin-dependent enterococci – VDE), a partir de amostras clínicas, foi descrito em 1994 mas a importância clínica e epidemiológica destas variantes tem sido reduzida.
O isolamento de estirpes de S. aureus resistentes à vancomicina, portadores do gene vanA, foi descrito nos EUA em 2002, mas a importância epidemiológica de S. aureus e estafilococos coagulase-negativo resistentes aos glicopéptidos, na Europa, não tem sido clinicamente relevante.
– Segurança – as reacções adversas relacionadas com a infusão são as mais frequentemente descritas com a utilização da vancomicina. Estas reacções adversas podem ser locais, como a flebite (3-14%), ou sistémicas, como a red man syndrome, reacção anafilactóide manifestada por eritema pruriginoso generalizado, associado ou não a angioedema e hipotensão, que surge pouco após o início da infusão (3-11%), ou, raramente, choque e paragem cardíaca, cuja incidência pode ser reduzida pelo aumento do tempo de infusão.
A nefrotoxicidade associada à vancomicina é relativamente rara (0-7%) quando utilizada isoladamente, embora a combinação com aminoglicósidos possa elevar a frequência de ocorrência de disfunção renal relacionada com o tratamento (14-20%).
Outras reacções adversas incluem exantema morbiliforme (3-12%) (raramente síndrome de Stevens-Johnson ou eritema multiforme), neutropenia reversível (1-2%) e, excepcionalmente, trombocitopenia. A ototoxicidade é, também, excepcional com as doses de vancomicina recomendadas actualmente.
– Interacções – a actividade sinérgica com aminoglicósidos (gentamicina, estreptomicina) contra enterococos tem relevância clínica, sendo recomendada no tratamento da endocardite bacteriana por este agente.
—> Posologia e administração – a dose diária da vancomicina é de 30 mg/kg, divididos em 2 tomas de 12/12 horas em infusão de 30-60 minutos, de modo a reduzir o risco ocorrência de racções anafilactóides, ou em perfusão contínua, sendo a dose inicial mais frequente de 2 g/dia. Após a administração sistemática de uma dose inicial de 15 mg/kg, a fim de se obterem níveis séricos adequados, as tomas subsequentes devem ser ajustadas aos valores da taxa de filtração glomerular, através de utilização de nomogramas ou, quando os recursos o permitirem e em situações seleccionadas, através da MNS. A administração em perfusão contínua (dose diária ajustada à função renal diluída em 50cc de soro fisiológico, perfundida em 24 horas) pode ser uma alternativa eficaz exigindo menor intervenção dos técnicos de saúde, mas não existem estudos que demonstrem de forma clara a vantagem deste modo de administração quanto a eficácia e segurança.

clindamicina 180x180 - Clindamicina

Clindamicina

Clindamicina – lincomicina com boa actividade contra S. aureus (não SARM), estreptococos do grupo viridans. Streptococcus pyogenes, e S. pneumoniae, bem como contra anaeróbios, incluindo B. fragilis, Fusobacterium spp., Prevotella melaninogenicus, Peptostreptococcus spp. e C. perfringens. Certas estirpes de C. difficile (estirpe J) são altamente resistentes à clindamicina, e o seu uso foi associado a um risco aumentado de ocorrência da doença associada àquela bactéria (diarreia, colite pseudomembranosa).
Tem pouca actividade contra Haemophilus influenzae, enterococos, Neisseria meningitidis e enterobacteriáceas. A sua actividade contra T. gondii e P jiroveci torna este fármaco uma boa alternativa para os doentes intolerantes ao co-trimoxazol.
• Farmacologia – é bem absorvida ao nível do tracto gastrintestinal, com biodisponibilidade relativa de 90%. Disponível, também, em formulação para uso parentérico. Metabolismo hepático, sendo a N-desmetil clindamicina mais activa do que o fármaco não metabolizado. Atinge concentrações no osso várias vezes superiores às do plasma, e tem boa penetração nos abcessos, mas, como os macrólidos, penetra mal na BHE. t1/2 de 2,4 horas, aumentado em doentes com disfunção renal ou hepática.
• Segurança – doença associada ao C. difficile em doentes portadores da estirpe J, embora possa causar, só por si, diarreia em até 20% dos doentes expostos. Náuseas, vómitos, sabor metálico. Exantema maculopapular em até 10% dos doentes. Reacções locais no caso da administração e.v.
• Gravidez – classe A.
• Interacções – pode potenciar os bloqueadores neuromusculares. Pode competir com os macrólidos e cloranfenicol ao nível do local de acção no ribossoma bacteriano.
• Posologia e administração – por via oral, 150 a 600 mg de 6/6 horas, de acordo com a gravidade da situação. Por via e.v., 600 a 900 mg de 8/8 horas.