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glicopeptido 180x180 - Glicopéptidos

Glicopéptidos

São antibióticos naturais de estrutura complexa e elevado peso molecular, com actividade apenas contra GR+, incluindo SARM, estafilococos coagulase-negativos (S. epidermidis. S. hominis, S. haemolyticus, S. saprophyticus, entre outros) e enterococos resistentes à penicilina/ampicilina. Possuem boa actividade contra, virtualmente, todos os estreptococos, bem como contra Corynebacterium spp. (incluindo C. jeikeium), Barillas spp., e Rhodococcus equi. De entre as bactérias anaeróbias GR+, a sua actividade contra Clostridiu spp. é útil no tratamento de doença associada ao C. difficile, sendo activo também contra Peptostreptococcus spp. e Actinomyces israelii. A actividade contra Listeria monocytogenes é variável.
A vancomicina é o fármaco com maior interesse terapêutico nesta classe, que inclui, também, teicoplanina e capreomicina. Apesar da emergência de resistência em Enterococcus spp. (particularmente E. faecium), a boa actividade que tem mantido ao longo das últimas décadas contra agentes causadores de infecções nosocomiais resistentes a outras classes, particularmente SARM, justifica a sua larga utilização em meio hospitalar e a reserva da sua utilização apenas neste meio.
Os glicopéptidos interferem com a síntese da parede bacteriana através da ligação irreversível a monómeros de mureína necessários para a elongação das moléculas de peptidoglicano, constituinte fundamental da parede celular das bactérias GR+ e GR-.
—> Farmacologia – têm má biodisponibilidade oral e estão disponíveis para administração por via parentérica, podendo a teicoplanina ser administrada por via i.m. ou e.v.. A sua distribuição tecidular, designadamente nas válvulas cardíacas, no tecido celular subcutâneo e no músculo, são suficientes para a generalidade das bactérias alvo, e está documentada a sua penetração nas vegetações cardíacas. No entanto, a distribuição é relativamente baixa nos tecidos pulmonar e ósseo, tal como é baixa a penetração através da BHE na ausência de inflamação. A vancomicina é eliminada predominantemente na urina, sem metabolização prévia e dependendo apenas da taxa de filtração glomerular, donde a necessidade de ajuste de dose em doentes com graus variáveis de disfunção renal.
A t1/2 da vancomicina permite a sua administração de 12/12 horas. A optimização da sua actividade passa a ser independente da concentração quando esta atinge valores superiores a 5 vezes a CIM para as bactérias alvo, pelo que o rácio ASC/CIM pode ser um parâmetro útil para a estimativa dos níveis séricos necessários.
A formulação parentérica de vancomicina (ou formulações em cápsulas disponíveis para o efeito) pode ser utilizada, por via oral, no tratamento de doença associada a Clostridium difficile, particularmente colite pseudomembranosa, apresentando concentrações fecais >3000 mg/kg com doses de 2 mg p.o., com absorção intestinal mínima e eficácia não inferior à do metronidazol. No entanto, este tipo de utilização tem sido associado à emergência de estirpes de enterococos resistentes, pelo que deve obedecer a protocolos institucionais que incluam a monitorização do impacto sobre a resistência bacteriana.
Mecanismos de resistência – embora a resistência clínica aos glicopéptidos não se desenvolva com facilidade, a ampla utilização hospitalar de vancomicina durante as últimas décadas do século XX, bem como, eventualmente, a utilização de outros glicopéptidos (avoparcina) em animais para a indústria alimentar, terão contribuído para a emergência de resistências com grave impacto no tratamento de infecções graves em doentes críticos, particularmente em enterococos e, mais raramente em estafilococos.

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Metotrexato (Artrite Reumatóide)

• Metotrexato – este é o fármaco atualmente mais utilizado como terapêutica de fundo na AR e, possivelmente, o mais eficaz. Atua inibindo o metabolismo dos folatos. É administrado por via oral ou parentérica na dose de 7,5 mg a 25 mg/semana (dose única semanal).
A dose inicial habitual é de 7,5 a 10 mg/semana por via oral, aumentando-se gradualmente a dosagem até ao aparecimento dos efeitos benéficos. O seu início de ação dá-se a partir das 6 semanas. Está comprovadamente demonstrada a sua eficácia, quer na melhoria clínica, quer laboratorial (com diminuição da VS e PCR), quer no atraso da progressão das lesões radiológicas. E suscetível de poder originar remissões parciais ou totais da doença.
E um fármaco com toxicidade potencial sobre o pulmão e sobre o fígado (possibilidade de fibrose progressiva), sendo estas as complicações mais temíveis. Os efeitos secundários mais habituais são, contudo, queixas dispépticas (20%), mucosites (7%), erupções cutâneas, citopenias, que habitualmente não obrigam à interrupção do fármaco. A teratogenicidade do fármaco é bem conhecida, estando descritas anomalias esqueléticas, hidrocefalia e anencefalia. Os doentes de ambos os sexos submetidos a esta terapêutica devem adotar medidas eficazes anticoncepcionais.
Antes de iniciar a terapêutica é obrigatória uma avaliação laboratorial com estudo da função renal, hepática, hemograma e determinação das serologias das hepatites B e C. O radiograma de tórax deve fazer também parte da avaliação inicial e ser repetido anualmente. O metotrexato não deve ser administrado a doentes com insuficiência renal. A monitorização da terapêutica obriga à realização de análises de 6/6 semanas, incluindo o hemograma, a função renal, transaminases e a albumina sérica.
Com o objectivo de reduzir alguns dos potenciais efeitos tóxicos deste fármaco, alguns autores adicionam o ácido fólico (1 mg/l-2xsemana p.o.) ou o ácido folínico (5 mg/l-2xsemana p.o.) ao metotrexato, sem diminuição aparente da eficácia terapêutica.

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Que antibiótico escolher – Factores Associados ao Fármaco II

Neste particular, os antibióticos têm sido classificados, essencialmente, naqueles em que:
• A optimização do efeito antibacteriano depende, principalmente, do tempo em que as suas concentrações plasmáticas permanecem acima da CIM (concentração inibitória mínima) para os agentes microbianos mais provavelmente implicados, medida em percentagem do tempo que medeia entre as tomas (antibióticos dependentes do tempo), sendo exemplos clássicos os antibióticos que actuam por inibição do crescimento da parede celular (P-lactâmicos e glicopéptidos, por exemplo), relativamente aos quais poderá ser útil, do ponto de vista teórico, reduzir o tempo entre as administrações (penicilinas) ou prolongar o tempo de administração, utilizando perfusão ou contínua, para a vancomicina, ou infusões de 3-4 horas, para o meropeneme e doripeneme). No entanto não há, até à data, estudos que demonstrem, de forma definitiva, o benefício destas intervenções relativamente às principais consequências das infecções, designadamente à mortalidade.
• A optimização depende, principalmente, da magnitude do rácio de concentração máxima (Cmax)/CIM (antibióticos dependentes da concentração). Pertencem a este grupo os aminoglicósidos, relativamente aos quais existe já suficiente evidência de que a administração numa única toma diária permite obter um máximo de eficácia com redução da toxicidade, designadamente renal, e as quinolonas, embora, para estas se tenha descrito o interesse adicional da optimização do rácio ASC/CIM (ASC – área sob a curva) 1141 como principal factor determinate da eficácia.
Embora estas considerações sejam do maior interesse teórico e contribuam, decerto, para a formulação de uma decisão devidamente ponderada quanto à escolha do antibiótico para cada situação, a sua aplicabilidade para casos individuais tem sido escassa, desde logo porque raramente dispomos, à cabeceira do doente, de informação farmacocinética suficiente para permitir trazer para a prática estes conhecimentos.
A aplicação destes princípios, em detrimento dos regimes posológicos avaliados por intermédio de estudos controlados com dimensão adequada, deve ser, sempre que possível, integrada num contexto de investigação clínica estruturada.
– A comodidade posológica e a facilidade de administração devem ser consideradas, no sentido de minimizar os riscos de administração inadequada, muitas vezes não detectada e que pode determinar a falência da terapêutica. Neste sentido, a utilização de perfusão contínua, quando possível e fundamentada em dados suficientes de eficácia e segurança, pode ser uma opção interessante, ao facilitar a administração da terapêutica e reduzir, em princípio, os custos indirectos que se lhe associam.
—> Finalmente, o custo directo comparativo dos fármacos deve ser tido em consideração não numa perspectiva simplificadora, como a do custo por unidade dispensada ou, mesmo, por dia de tratamento, mas sim na perspectiva mais abrangente do custo por tratamento completo e bem sucedido, que deve incluir a ponderação das taxas de sucesso e de toxicidade associadas a cada antibiótico. Embora esta regra não seja universal, os fármacos mais recentemente introduzidos tendem a ser substancialmente mais caros do que os mais antigos.

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Tratamento no Domicílio – Esquemas Preferenciais

– Macrólido (claritromicina ou azitromicina, recomendados com base na evidência resultante de ensaios controlados em adultos, na maior comodidade de administração relativamente à eritromicina e na sua melhor tolerabilidade relativamente a este fármaco).
– Amoxicilina, nos casos em que o início agudo ou a presença de condensação tornem pouco provável a etiologia por agentes intracelulares.

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Efeitos Secundários e Sobredosagens (Terapêutica Hipocoagulante)

As principais complicações relacionadas com a utilização da heparina são:
– Hemorragia – em particular nos doentes com endocardite infeciosa, patologia hematológica ou hepática e patologia ulcerativa do tubo digestivo ou geniturinária. Risco aumentado também nos doentes com terapêutica concomitante com trombolítico ou com inibidores da glicoproteína Ilb/IIIa.
– Trombocitopenia – ocorre em cerca de 10% dos doentes tratados com heparina durante mais de 5 dias e, em geral, regride com a suspensão do fármaco.
– Sobredosagem – quando os valores de aPTT são excessivamente altos, em geral a suspensão do fármaco é suficiente para resolver o problema. Se for necessário antagonizar o efeito da heparina (por exemplo, hemorragia major), pode-se administrar sulfato de protamina (cada 1 mg neutraliza 1000 U de heparina; dose máxima de 50 mg em 10 minutos).

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Efeitos Adversos (Hepatite C)

Estão descritos efeitos adversos significativos desta terapêutica, alguns específicos de cada fármaco, outros comuns, mas agravados pela combinação, mas a prevalência é variável, e é imprevisível a sua ocorrência antes de serem ensaiados.
Os efeitos adversos ligeiros são frequentes, com incidência superior a 20-30%, podem ser minorados por terapêutica sintomática e não acarretam a suspensão do tratamento.
Compreendem: síndrome gripal após a injecção de interferão, artralgias, mialgias, cefaleias, anorexia, astenia, irritabilidade fácil, depressão, náuseas e vómitos, anemia, leucopenia, trombocitopenia ligeiras a moderadas, prurido cutâneo, xerose, pneumonite intersticial difusa. A alteração das séries hematológicas podem obrigar a decisões de redução de posologia, determinadas pelo risco de complicações por níveis marginais de hemoglobina, neutrófilos ou plaquetas, com regras estandardizadas de ajuste dos fármacos aos valores observados.
Os efeitos adversos graves mais raros, mas com morbilidade significativa e evolução autónoma, com eventual risco de vida e/ou de sequelas permanentes, obrigam à suspensão imediata da terapêutica, ao esclarecimento diagnóstico e eventual terapêutica apropriada, sem reconsiderar a reintrodução dos fármacos suspensos. Incluem: doença auto-imune, retinopatia, depressão major/psicose, anemia hemolítica grave, erupção cutânea maculopapular, leucopenia ou trombocitopenia grave, descompensação de cirrose hepática, tiroidite de Hashimoto.
Actualmente, os efeitos adversos hematológicos graves estão a merecer tratamento específico intensivo, com factores de crescimento, como a eritropoietina e o filgrastim, para manter a posologia do interferão e ribavirina durante o tratamento, sobretudo nos primeiros 3 meses. Verificou-se que a manutenção de uma dose adequada dos fármacos, em dose superior a 80% da dose esperada, durante um período superior a 80% do intervalo de tempo previsto, é um factor determinante para evitar a recidiva após tratamento. No caso de neutropenia grave inferior a 500 neutrófilos/cc, preconiza-se o filgrastim na dose de 300 p.g (3 doses/semana) por via subcutânea, em regime contínuo ou cm demand, de modo a manter valores superiores a 750 neutrófilos/cc.
A anemia hemolítica, que condiciona a redução da dose de ribavirina, resulta da fosforilação de proteínas nos eritrócitos que reduzem a sua semivida. Está estabelecido o valor limite de hemoglobina de 8,5 g/dl (10 g/dl em doentes com cardiopatia associada, ou decréscimo de 2 g/dl em relação ao valor basal). Recorre-se à eritropoietina, com esquema de 30000 U/semana ou darbopoietina 3000 U em 2 doses/semana por via subcutânea, até assegurar um valor de hemoglobina superior a 10 g/dl, mantendo a dose eficaz de ribavirina para viabilizar o acesso à resposta mantida.
Estão em curso ensaios clínicos com um análogo sintético da trombopoietina que permitirá equilibrar a terapêutica adequada com níveis de plaquetas seguros, em doentes com níveis de risco, inferior a 50000 plaquetas/cc.

cicloserina oral 180x180 - Regimes alternativos (Pneumocistose)

Regimes alternativos (Pneumocistose)

Em doentes intolerantes ao co-trimoxazol (até 30% de toxicidade durante o tratamento da doença aguda) ou com falência terapêutica sob este fármaco (ocorrendo em cerca de 10%), podem utilizar-se:
—> Associação da clindamicina (600-900 mg 6/6 ou 8/8 horas, p.o. ou e.v.) e primaquina (30 mg/dia, só disponível p.o.), durante 21 dias.
—> Associação de dapsona (100 mg/dia, p.o.) e TMP (20 mg/kg/dia, p.o.) durante 21 dias.
—> Atovaquona, suspensão oral, 750 mg p.o. 12/12 horas durante 21 dias.
Qualquer destes esquemas se relaciona com eficácia semelhante à do co-trimoxazol nos casos de pneumocistose moderada (e a associação de TMP/dapsona parece ser mais bem tolerada do que o co-trimoxazol), mas, possivelmente, com menor eficácia nos casos graves, nos quais a alternativa preferida deve ser a associação clindamicina e primaquina.
A pentamidina e.v. é, ainda, uma alternativa possível, mas de elevada toxicidade.

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Farmacocinética e farmacodinâmica

A actividade anti bacteriana dos p-lactâmicos é optimizada através do aumento do tempo em que as concentrações séricas se mantêm acima da CIM (concentração inibitória mínima). A semivida de eliminação de cada fármaco condiciona a frequência com que deve ser administrado, no sentido de melhorar a curva dose-resposta. Admite-se que a persistência de concentrações acima da CIM por 40-50% do intervalo entre as tomas é o valor mínimo necessário para obter resposta clínica.

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Bupropiona

A bupropiona é um antidepressivo comercializado em Portugal desde 2000. E eficaz na cessação tabágica de fumadores >10 cigarros/dia, tendo os estudos realizados evidenciado maiores taxas de abstinência em comparação com a TSN.
É considerada uma opção útil para fumadores numa tentativa inicial de evicção, especialmente aqueles que não toleram a TSN, que preferem um tratamento não-TSN ou que falharam em tentativa prévia com TSN. Constitui igualmente uma boa opção para os fumadores preocupados com o aumento de peso ou com antecedentes de depressão. A associação deste fármaco com a TSN transdérmica possui uma maior eficácia aos 6 meses, relativamente ao adesivo de nicotina isolado.
Deve existir cuidado redobrado nos indivíduos com condições predisponentes para um baixo limiar de convulsão, como história de traumatismo craniano, abuso de álcool e fármacos por exemplo, antipsicóticos, antidepressivos, teofilina, corticosteróides sistémicos. As múltiplas interações medicamentosas descritas por exemplo, P-bloqueantes, antiarrítmicos, captopril, loratadina, codeína, cimetidina, levodopa, zolpidem, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina impõem uma correta monitorização e eventual ajuste da dose.
Em 2009 a Food and Drug Administration (FDA) lançou o alerta para o risco de sintomas neuropsiquiátricos graves em doentes sob bupropiona. Recomenda-se assim um cuidadoso acompanhamento após o início do fármaco, com suspensão do mesmo se identificados sinais de alerta.

cefotaxima 02 180x180 - Cefotaxima

Cefotaxima

– Cefotaxima – mesmo espectro de actividade e indicações do que a ceftriaxona. A sua t1/2 de 1,4 horas exige administrações mais frequentes, o que reduz o interesse da sua utilização às infecções do recém-nascido, atendendo à toxicidade da ceftriaxona neste grupo etário (ver ceftriaxona).
• Posologia e administração – até 2 g e.v. de 6/6 horas. Nas infecções graves, em adultos, a ceftriaxona é o fármaco de eleição.