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Que antibiótico escolher – Factores Associados ao Fármaco II

Neste particular, os antibióticos têm sido classificados, essencialmente, naqueles em que:
• A optimização do efeito antibacteriano depende, principalmente, do tempo em que as suas concentrações plasmáticas permanecem acima da CIM (concentração inibitória mínima) para os agentes microbianos mais provavelmente implicados, medida em percentagem do tempo que medeia entre as tomas (antibióticos dependentes do tempo), sendo exemplos clássicos os antibióticos que actuam por inibição do crescimento da parede celular (P-lactâmicos e glicopéptidos, por exemplo), relativamente aos quais poderá ser útil, do ponto de vista teórico, reduzir o tempo entre as administrações (penicilinas) ou prolongar o tempo de administração, utilizando perfusão ou contínua, para a vancomicina, ou infusões de 3-4 horas, para o meropeneme e doripeneme). No entanto não há, até à data, estudos que demonstrem, de forma definitiva, o benefício destas intervenções relativamente às principais consequências das infecções, designadamente à mortalidade.
• A optimização depende, principalmente, da magnitude do rácio de concentração máxima (Cmax)/CIM (antibióticos dependentes da concentração). Pertencem a este grupo os aminoglicósidos, relativamente aos quais existe já suficiente evidência de que a administração numa única toma diária permite obter um máximo de eficácia com redução da toxicidade, designadamente renal, e as quinolonas, embora, para estas se tenha descrito o interesse adicional da optimização do rácio ASC/CIM (ASC – área sob a curva) 1141 como principal factor determinate da eficácia.
Embora estas considerações sejam do maior interesse teórico e contribuam, decerto, para a formulação de uma decisão devidamente ponderada quanto à escolha do antibiótico para cada situação, a sua aplicabilidade para casos individuais tem sido escassa, desde logo porque raramente dispomos, à cabeceira do doente, de informação farmacocinética suficiente para permitir trazer para a prática estes conhecimentos.
A aplicação destes princípios, em detrimento dos regimes posológicos avaliados por intermédio de estudos controlados com dimensão adequada, deve ser, sempre que possível, integrada num contexto de investigação clínica estruturada.
– A comodidade posológica e a facilidade de administração devem ser consideradas, no sentido de minimizar os riscos de administração inadequada, muitas vezes não detectada e que pode determinar a falência da terapêutica. Neste sentido, a utilização de perfusão contínua, quando possível e fundamentada em dados suficientes de eficácia e segurança, pode ser uma opção interessante, ao facilitar a administração da terapêutica e reduzir, em princípio, os custos indirectos que se lhe associam.
—> Finalmente, o custo directo comparativo dos fármacos deve ser tido em consideração não numa perspectiva simplificadora, como a do custo por unidade dispensada ou, mesmo, por dia de tratamento, mas sim na perspectiva mais abrangente do custo por tratamento completo e bem sucedido, que deve incluir a ponderação das taxas de sucesso e de toxicidade associadas a cada antibiótico. Embora esta regra não seja universal, os fármacos mais recentemente introduzidos tendem a ser substancialmente mais caros do que os mais antigos.

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Tratamento no Domicílio – Esquemas Preferenciais

– Macrólido (claritromicina ou azitromicina, recomendados com base na evidência resultante de ensaios controlados em adultos, na maior comodidade de administração relativamente à eritromicina e na sua melhor tolerabilidade relativamente a este fármaco).
– Amoxicilina, nos casos em que o início agudo ou a presença de condensação tornem pouco provável a etiologia por agentes intracelulares.

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Efeitos Secundários e Sobredosagens (Terapêutica Hipocoagulante)

As principais complicações relacionadas com a utilização da heparina são:
– Hemorragia – em particular nos doentes com endocardite infeciosa, patologia hematológica ou hepática e patologia ulcerativa do tubo digestivo ou geniturinária. Risco aumentado também nos doentes com terapêutica concomitante com trombolítico ou com inibidores da glicoproteína Ilb/IIIa.
– Trombocitopenia – ocorre em cerca de 10% dos doentes tratados com heparina durante mais de 5 dias e, em geral, regride com a suspensão do fármaco.
– Sobredosagem – quando os valores de aPTT são excessivamente altos, em geral a suspensão do fármaco é suficiente para resolver o problema. Se for necessário antagonizar o efeito da heparina (por exemplo, hemorragia major), pode-se administrar sulfato de protamina (cada 1 mg neutraliza 1000 U de heparina; dose máxima de 50 mg em 10 minutos).

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Efeitos Adversos (Hepatite C)

Estão descritos efeitos adversos significativos desta terapêutica, alguns específicos de cada fármaco, outros comuns, mas agravados pela combinação, mas a prevalência é variável, e é imprevisível a sua ocorrência antes de serem ensaiados.
Os efeitos adversos ligeiros são frequentes, com incidência superior a 20-30%, podem ser minorados por terapêutica sintomática e não acarretam a suspensão do tratamento.
Compreendem: síndrome gripal após a injecção de interferão, artralgias, mialgias, cefaleias, anorexia, astenia, irritabilidade fácil, depressão, náuseas e vómitos, anemia, leucopenia, trombocitopenia ligeiras a moderadas, prurido cutâneo, xerose, pneumonite intersticial difusa. A alteração das séries hematológicas podem obrigar a decisões de redução de posologia, determinadas pelo risco de complicações por níveis marginais de hemoglobina, neutrófilos ou plaquetas, com regras estandardizadas de ajuste dos fármacos aos valores observados.
Os efeitos adversos graves mais raros, mas com morbilidade significativa e evolução autónoma, com eventual risco de vida e/ou de sequelas permanentes, obrigam à suspensão imediata da terapêutica, ao esclarecimento diagnóstico e eventual terapêutica apropriada, sem reconsiderar a reintrodução dos fármacos suspensos. Incluem: doença auto-imune, retinopatia, depressão major/psicose, anemia hemolítica grave, erupção cutânea maculopapular, leucopenia ou trombocitopenia grave, descompensação de cirrose hepática, tiroidite de Hashimoto.
Actualmente, os efeitos adversos hematológicos graves estão a merecer tratamento específico intensivo, com factores de crescimento, como a eritropoietina e o filgrastim, para manter a posologia do interferão e ribavirina durante o tratamento, sobretudo nos primeiros 3 meses. Verificou-se que a manutenção de uma dose adequada dos fármacos, em dose superior a 80% da dose esperada, durante um período superior a 80% do intervalo de tempo previsto, é um factor determinante para evitar a recidiva após tratamento. No caso de neutropenia grave inferior a 500 neutrófilos/cc, preconiza-se o filgrastim na dose de 300 p.g (3 doses/semana) por via subcutânea, em regime contínuo ou cm demand, de modo a manter valores superiores a 750 neutrófilos/cc.
A anemia hemolítica, que condiciona a redução da dose de ribavirina, resulta da fosforilação de proteínas nos eritrócitos que reduzem a sua semivida. Está estabelecido o valor limite de hemoglobina de 8,5 g/dl (10 g/dl em doentes com cardiopatia associada, ou decréscimo de 2 g/dl em relação ao valor basal). Recorre-se à eritropoietina, com esquema de 30000 U/semana ou darbopoietina 3000 U em 2 doses/semana por via subcutânea, até assegurar um valor de hemoglobina superior a 10 g/dl, mantendo a dose eficaz de ribavirina para viabilizar o acesso à resposta mantida.
Estão em curso ensaios clínicos com um análogo sintético da trombopoietina que permitirá equilibrar a terapêutica adequada com níveis de plaquetas seguros, em doentes com níveis de risco, inferior a 50000 plaquetas/cc.

cicloserina oral 180x180 - Regimes alternativos (Pneumocistose)

Regimes alternativos (Pneumocistose)

Em doentes intolerantes ao co-trimoxazol (até 30% de toxicidade durante o tratamento da doença aguda) ou com falência terapêutica sob este fármaco (ocorrendo em cerca de 10%), podem utilizar-se:
—> Associação da clindamicina (600-900 mg 6/6 ou 8/8 horas, p.o. ou e.v.) e primaquina (30 mg/dia, só disponível p.o.), durante 21 dias.
—> Associação de dapsona (100 mg/dia, p.o.) e TMP (20 mg/kg/dia, p.o.) durante 21 dias.
—> Atovaquona, suspensão oral, 750 mg p.o. 12/12 horas durante 21 dias.
Qualquer destes esquemas se relaciona com eficácia semelhante à do co-trimoxazol nos casos de pneumocistose moderada (e a associação de TMP/dapsona parece ser mais bem tolerada do que o co-trimoxazol), mas, possivelmente, com menor eficácia nos casos graves, nos quais a alternativa preferida deve ser a associação clindamicina e primaquina.
A pentamidina e.v. é, ainda, uma alternativa possível, mas de elevada toxicidade.

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Farmacocinética e farmacodinâmica

A actividade anti bacteriana dos p-lactâmicos é optimizada através do aumento do tempo em que as concentrações séricas se mantêm acima da CIM (concentração inibitória mínima). A semivida de eliminação de cada fármaco condiciona a frequência com que deve ser administrado, no sentido de melhorar a curva dose-resposta. Admite-se que a persistência de concentrações acima da CIM por 40-50% do intervalo entre as tomas é o valor mínimo necessário para obter resposta clínica.

remedios ototoxicos 022 180x180 - Bupropiona

Bupropiona

A bupropiona é um antidepressivo comercializado em Portugal desde 2000. E eficaz na cessação tabágica de fumadores >10 cigarros/dia, tendo os estudos realizados evidenciado maiores taxas de abstinência em comparação com a TSN.
É considerada uma opção útil para fumadores numa tentativa inicial de evicção, especialmente aqueles que não toleram a TSN, que preferem um tratamento não-TSN ou que falharam em tentativa prévia com TSN. Constitui igualmente uma boa opção para os fumadores preocupados com o aumento de peso ou com antecedentes de depressão. A associação deste fármaco com a TSN transdérmica possui uma maior eficácia aos 6 meses, relativamente ao adesivo de nicotina isolado.
Deve existir cuidado redobrado nos indivíduos com condições predisponentes para um baixo limiar de convulsão, como história de traumatismo craniano, abuso de álcool e fármacos por exemplo, antipsicóticos, antidepressivos, teofilina, corticosteróides sistémicos. As múltiplas interações medicamentosas descritas por exemplo, P-bloqueantes, antiarrítmicos, captopril, loratadina, codeína, cimetidina, levodopa, zolpidem, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina impõem uma correta monitorização e eventual ajuste da dose.
Em 2009 a Food and Drug Administration (FDA) lançou o alerta para o risco de sintomas neuropsiquiátricos graves em doentes sob bupropiona. Recomenda-se assim um cuidadoso acompanhamento após o início do fármaco, com suspensão do mesmo se identificados sinais de alerta.

cefotaxima 02 180x180 - Cefotaxima

Cefotaxima

– Cefotaxima – mesmo espectro de actividade e indicações do que a ceftriaxona. A sua t1/2 de 1,4 horas exige administrações mais frequentes, o que reduz o interesse da sua utilização às infecções do recém-nascido, atendendo à toxicidade da ceftriaxona neste grupo etário (ver ceftriaxona).
• Posologia e administração – até 2 g e.v. de 6/6 horas. Nas infecções graves, em adultos, a ceftriaxona é o fármaco de eleição.

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Dose e Via de Administração (Adrenalina)

Idealmente aplicada por via i.m., o local de eleição deverá ser a face lateral da coxa.
A dose inicial será de 0,3 a 0,5 ml no adulto, de uma solução 1:1000 (0,3 a 0,5 mg).
Na criança deve ser respeitada a dosagem de 0,01 ml/kg, sendo usada a partir dos 12 anos a dose de 0,3 ml. Recentemente e para facilitar o uso deste fármaco, recomendam-se as seguintes dosagens pediátricas – 6 a 12 anos: 0,25 ml (0,25 mg); crianças dos 6 meses aos 6 anos: 0,12 ml (0,12 mg) e crianças com menos de 6 meses: 0,05 ml (0,05 mg). Recomendamos, no primeiro ano de vida, a preparação da diluição de 1:10000 (1 ml de adrenalina diluído em 9 ml de soro fisiológico), sendo então a dose recomendada de 0,1 ml/kg). De acordo com a resposta clínica sugere-se a repetição de doses de 15/15 ou de 20/20 minutos, até três administrações; no caso de não se verificar resposta, o tratamento deverá continuar em unidades de cuidados intensivos, recorrendo-se à administração e.v. do fármaco (em diluições de 1:10000 ou de 1:100000).
Para uso em ambulatório em doentes de risco anafiláctico, temos disponível no mercado nacional kits para auto-administração de adrenalina, em dose de adulto (0,30 mg) e pediátrica (0,15 mg). Consiste num sistema auto-injector que, após se retirar uma tampa de segurança, administra uma dose de adrenalina ao aplicar-se sobre a pele com uma leve pressão. Tal como é internacionalmente referido, a maioria dos doentes com estas situações não têm ainda acesso a este recurso terapêutico, o qual deve ser considerado mandatório. O paciente/família/amigos devem ser informados sobre o modo de utilização e que a sua aplicação não dispensa o recurso subsequente a um serviço de urgência para melhor caracterização e orientação terapêutica do episódio de anafilaxia.

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Resistência aos Análogos de Nucleós(T)idos

A experiência clínica na última década, desde a introdução da lamivudina, revelou a contingência mais penalizante da terapêutica com análogos, que é a emergência de estirpes do VHB mutantes, com resistência ao fármaco em curso, que permite a expansão viral do mutante, favorecida pela vantagem selectiva face à pressão farmacológica sobre a estirpe VHB selvagem original.
A utilização extensiva da lamivudina motivou a emergência de mutantes com alterações no motivo YMDD do domínio C da DNA polimerase, que impede a ligação da lamivudina ao centro activo desta enzima, o que possibilita a replicação virai activa do mutante sob tratamento.
Nos estudos de seguimento superior a 5 anos sob terapêutica contínua com lamivudina, observou-se um acréscimo rápido da prevalência de estirpes resistentes (de 24% ao 1.° ano, para 38% no 2.° ano, 49% no 3.° ano , 67% ao 4.° ano e 70% ao 5.° ano, que se traduzia por perda de eficácia do fármaco, propiciando exacerbações de hepatite crónica B sob lamivudina, por vezes com falência hepática fulminante.
A introdução do adefovir (ADU) como alternativa à lamivudina fundamentou-se na eficácia contra o VHB com as mutações pontuais de resistência à lamivudina em M204I/V ou L180M. Foram descritas mutações espontâneas com o adefovir, N236T e A181T/V, tipicamente em posição diferente na DNA polimerase, sem resistência cruzada com a lamivudina.
Além de se ter apresentado como recurso de resgate em casos com breakthrough viral e bioquímico após emergência da estirpe resistente à lamivudina, também foi recomendado como opção de l.ª linha, pela baixa incidência de resistências de novo em doentes sem tratamento prévio (0% ao 1.° ano, 3% ao 2.° ano, 11% ao 3.° ano e 18% ao fim de 4 anos).
No entanto, a sua potência anti virai está limitada pela posologia de 10 mg/dia, recomendada pela ausência de hipofosfatemia, síndrome de Fanconi e decréscimo da função renal observados com doses superiores. Acresce ainda a desvantagem de frequência de 10-20% de ausência de resposta primária e o declínio lento da viremia que facilita a emergência de mutantes resistentes ao ADV.
Quando utilizado, por troca (switch) após resistência à lamivudina, origina um acréscimo rápido de resistências ao ADV, que suscitou uma reacção rápida de modificação das guidelines, para prioridade para terapêutica de combinação (add-on, adicionar 2.° fármaco ao 1.°), associando sempre um nucleósido com um nucleótido por não terem resistências cruzadas estabelecidas até ao momento.