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Tetraciclinas

Os derivados semi-sintéticos das tetraciclinas doxiciclina, minociclina e tigeciclina são os fármacos deste grupo com interesse na prática clínica actual. O seu espectro de actividade inclui pneumococos, enterococos, Haemophilus spp., M. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp., Vibrio cholerae, tendo boa actividade contra bactérias anaeróbias, nomeadamente Actinomyces spp. e B. fragihs. São os antibióticos de escolha no tratamento de infecções por Brucella spp. e Rickettsia, sendo, também, activos contra Borrelia burgdorferi, micoplasmas, leptospiras e Chlamydophila spp. São activos contra Burkholderia mallei e pseudomallei mas não contra P. aeruginosa. Doxiciclina e minociclina têm actividade aceitável contra S. aureus (SASM e SARM), mas não são os antibióticos de escolha no tratamento de infecções por estes agentes atendendo à disponibilidade de antibióticos com melhor actividade. No entanto, a actividade aumentada de tigeciclina pode revelar-se útil no tratamento de infecções da pele e tecidos moles causadas por SASM e SARM, bem como por enterococos resistentes aos glicopéptidos. São, ainda, activos contra Plasmodium spp. e Entamoeba histolytica.
Actuam inibindo a síntese proteica através de ligação à fracção de 30S do ribossoma bacteriano. A reversibilidade desta ligação tem sido aceite como explicação para a sua actividade predominantemente bacteriostática. A resistência bacteriana deve-se à acumulação de genes, transferíveis entre bactérias, que codificam bombas de efluxo, importantes sobretudo para doxiciclina e minociclina, e/ou expressão de proteínas de protecção do ribossoma que impedem o acesso das moléculas de antibiótico ao local de actividade. A ligação de uma cadeia lateral de N-dimetilglicilamida à molécula de minociclina permitiu criar a classe das glicilciclinas, como a tigeciclina, que têm maior afinidade para o ribossoma bacteriano e não são tão afectadas pela actividade das proteínas de protecção do ribossoma.
—» Farmacologia – doxiciclina (p.o., e.v.) e minociclina (p.o.) têm boa biodisponibilidade oral, mas a tigeciclina só está disponível para uso parentérico (e.v.). Deve ser sempre utilizada uma dose de carga na 1.ª toma de tetraciclinas, com o fim de atingir níveis sistémicos adequados mais rapidamente. Têm boa distribuição em vários tecidos e fluidos orgânicos, particularmente seios perinasais, bílis (5-20 vezes a concentração sérica), fluido gengival (sobretudo minociclina), pulmão, secreções brônquicas e, no caso da tigeciclina, na pele. A eliminação deve-se, em grande parte, a inactivação hepática (quase total na minocilcina), mas a doxiciclina proporciona concentrações na urina com utilidade terapêutica.
– Segurança – são, geralmente, bem toleradas, embora se possam associar a náuseas, vómitos (sobretudo tigeciclina), diarreia (associada à perturbação da flora saprófita intestinal) e úlceras esofágicas dolorosas, particularmente se forem tomadas em jejum.

meicamentos 180x180 - Tratamento II (Endocardite Infecciosa)

Tratamento II (Endocardite Infecciosa)

No caso de E. faecium resistente aos glicopéptidos, linezolide, com as precauções devidas em caso de tratamento prolongado (risco de mielotoxicidade). As EIVN causadas por Gram- e bactérias do grupo HACEK devem ser tratadas com ceftriaxona, sendo a ciprofloxacina uma alternativa nos doentes intolerantes. O tratamento da EI fúngica por Candida spp. deve ser feito com anfotericina B, eventualmente combinada com 5-fluocitosina, tendo o cuidado de ponderar, desde cedo, o benefício da cirurgia.
De modo geral, a duração do tratamento não deve ser inferior a 4 semanas. Nos quadros com evolução arrastada (>3 meses), pode ser útil prolongar o tratamento por 6 ou mais semanas.
A utilização de terapêutica combinada da endocardite da febre Q foi baseada em dados retrospectivos, não estando também estabelecida a duração ideal para este tratamento. Os trabalhos de Levy e col. indicam que o tratamento durante 2 anos se associa a falência em quase todos os casos, independentemente do esquema de antibioterapia utilizado, propondo um mínimo de 3 anos de terapêutica com doxiciclina e quinolonas (ciprofloxacina).
Há alguma evidência de que a combinação da doxiciclina com a cloroquina durante, pelo menos, 18 meses pode ser uma alternativa com eficácia não inferior, embora o risco de toxicidade oftalmológica deste esquema deva ser considerado.
Os esquemas para o tratamento da EIVP são essencialmente semelhantes aos da EIVN propostos para cada agente. No entanto, o tratamento deve ser prolongado por 6 semanas para todos os agentes e propõe-se a associação da rifampicina nas EIVP estafilocócicas, tendo em conta o seu efeito sinérgico e a melhor actividade contra bactérias no biofilme.
O tratamento empírico da endocardite deve ter em conta os dados epidemiológicos mais relevantes, bem como o tipo de agentes mais frequentemente associados a cada forma de apresentação clínica. Na ausência de isolamento, desde que seja observada uma boa evolução clínica, o tratamento deve prolongar-se de acordo com o que seria recomendado para o agente que, de entre os potencialmente envolvidos, requer maior duração de terapêutica.

Antibiotics injection241 180x180 - Glicopépticos II

Glicopépticos II

A resistência em enterococos deve-se à síntese bacteriana de moléculas percursoras do peptidoglicano com baixa afinidade para os glicopéptidos. A presença de um ou mais genes (genes VanA-G) codificadores destas modificações pode resultar quer em resistência intrínseca, descrita em estirpes selvagens de E. galinarum e E. flavescens, patogénios raros no homem, ou adquirida, encontrada em E. faecalis e, sobretudo, em E. faecium com uma frequência que, embora inferior à descrita para os EUA, pode ser significativa em algumas unidades hospitalares. Nestas duas espécies, os genes de resistência mais frequentemente encontrados são o VanA, que induz resistência elevada à vancomicina e teicoplanina, e o VanB, que apenas induz resistência à vancomicina.
O isolamento de enterococos dependentes da vancomicina para o seu crescimento (vancomycin-dependent enterococci – VDE), a partir de amostras clínicas, foi descrito em 1994 mas a importância clínica e epidemiológica destas variantes tem sido reduzida.
O isolamento de estirpes de S. aureus resistentes à vancomicina, portadores do gene vanA, foi descrito nos EUA em 2002, mas a importância epidemiológica de S. aureus e estafilococos coagulase-negativo resistentes aos glicopéptidos, na Europa, não tem sido clinicamente relevante.
– Segurança – as reacções adversas relacionadas com a infusão são as mais frequentemente descritas com a utilização da vancomicina. Estas reacções adversas podem ser locais, como a flebite (3-14%), ou sistémicas, como a red man syndrome, reacção anafilactóide manifestada por eritema pruriginoso generalizado, associado ou não a angioedema e hipotensão, que surge pouco após o início da infusão (3-11%), ou, raramente, choque e paragem cardíaca, cuja incidência pode ser reduzida pelo aumento do tempo de infusão.
A nefrotoxicidade associada à vancomicina é relativamente rara (0-7%) quando utilizada isoladamente, embora a combinação com aminoglicósidos possa elevar a frequência de ocorrência de disfunção renal relacionada com o tratamento (14-20%).
Outras reacções adversas incluem exantema morbiliforme (3-12%) (raramente síndrome de Stevens-Johnson ou eritema multiforme), neutropenia reversível (1-2%) e, excepcionalmente, trombocitopenia. A ototoxicidade é, também, excepcional com as doses de vancomicina recomendadas actualmente.
– Interacções – a actividade sinérgica com aminoglicósidos (gentamicina, estreptomicina) contra enterococos tem relevância clínica, sendo recomendada no tratamento da endocardite bacteriana por este agente.
—> Posologia e administração – a dose diária da vancomicina é de 30 mg/kg, divididos em 2 tomas de 12/12 horas em infusão de 30-60 minutos, de modo a reduzir o risco ocorrência de racções anafilactóides, ou em perfusão contínua, sendo a dose inicial mais frequente de 2 g/dia. Após a administração sistemática de uma dose inicial de 15 mg/kg, a fim de se obterem níveis séricos adequados, as tomas subsequentes devem ser ajustadas aos valores da taxa de filtração glomerular, através de utilização de nomogramas ou, quando os recursos o permitirem e em situações seleccionadas, através da MNS. A administração em perfusão contínua (dose diária ajustada à função renal diluída em 50cc de soro fisiológico, perfundida em 24 horas) pode ser uma alternativa eficaz exigindo menor intervenção dos técnicos de saúde, mas não existem estudos que demonstrem de forma clara a vantagem deste modo de administração quanto a eficácia e segurança.

glicopeptido 180x180 - Glicopéptidos

Glicopéptidos

São antibióticos naturais de estrutura complexa e elevado peso molecular, com actividade apenas contra GR+, incluindo SARM, estafilococos coagulase-negativos (S. epidermidis. S. hominis, S. haemolyticus, S. saprophyticus, entre outros) e enterococos resistentes à penicilina/ampicilina. Possuem boa actividade contra, virtualmente, todos os estreptococos, bem como contra Corynebacterium spp. (incluindo C. jeikeium), Barillas spp., e Rhodococcus equi. De entre as bactérias anaeróbias GR+, a sua actividade contra Clostridiu spp. é útil no tratamento de doença associada ao C. difficile, sendo activo também contra Peptostreptococcus spp. e Actinomyces israelii. A actividade contra Listeria monocytogenes é variável.
A vancomicina é o fármaco com maior interesse terapêutico nesta classe, que inclui, também, teicoplanina e capreomicina. Apesar da emergência de resistência em Enterococcus spp. (particularmente E. faecium), a boa actividade que tem mantido ao longo das últimas décadas contra agentes causadores de infecções nosocomiais resistentes a outras classes, particularmente SARM, justifica a sua larga utilização em meio hospitalar e a reserva da sua utilização apenas neste meio.
Os glicopéptidos interferem com a síntese da parede bacteriana através da ligação irreversível a monómeros de mureína necessários para a elongação das moléculas de peptidoglicano, constituinte fundamental da parede celular das bactérias GR+ e GR-.
—> Farmacologia – têm má biodisponibilidade oral e estão disponíveis para administração por via parentérica, podendo a teicoplanina ser administrada por via i.m. ou e.v.. A sua distribuição tecidular, designadamente nas válvulas cardíacas, no tecido celular subcutâneo e no músculo, são suficientes para a generalidade das bactérias alvo, e está documentada a sua penetração nas vegetações cardíacas. No entanto, a distribuição é relativamente baixa nos tecidos pulmonar e ósseo, tal como é baixa a penetração através da BHE na ausência de inflamação. A vancomicina é eliminada predominantemente na urina, sem metabolização prévia e dependendo apenas da taxa de filtração glomerular, donde a necessidade de ajuste de dose em doentes com graus variáveis de disfunção renal.
A t1/2 da vancomicina permite a sua administração de 12/12 horas. A optimização da sua actividade passa a ser independente da concentração quando esta atinge valores superiores a 5 vezes a CIM para as bactérias alvo, pelo que o rácio ASC/CIM pode ser um parâmetro útil para a estimativa dos níveis séricos necessários.
A formulação parentérica de vancomicina (ou formulações em cápsulas disponíveis para o efeito) pode ser utilizada, por via oral, no tratamento de doença associada a Clostridium difficile, particularmente colite pseudomembranosa, apresentando concentrações fecais >3000 mg/kg com doses de 2 mg p.o., com absorção intestinal mínima e eficácia não inferior à do metronidazol. No entanto, este tipo de utilização tem sido associado à emergência de estirpes de enterococos resistentes, pelo que deve obedecer a protocolos institucionais que incluam a monitorização do impacto sobre a resistência bacteriana.
Mecanismos de resistência – embora a resistência clínica aos glicopéptidos não se desenvolva com facilidade, a ampla utilização hospitalar de vancomicina durante as últimas décadas do século XX, bem como, eventualmente, a utilização de outros glicopéptidos (avoparcina) em animais para a indústria alimentar, terão contribuído para a emergência de resistências com grave impacto no tratamento de infecções graves em doentes críticos, particularmente em enterococos e, mais raramente em estafilococos.