Artigos

1028452 61302173 1 180x180 - Hepatite Crónica B

Hepatite Crónica B

A terapêutica da hepatite crónica B tem vindo a modificar-se significativamente na última década, pela introdução sucessiva de novos fármacos, com elevada eficácia antiviral e um excelente perfil de tolerância a longo prazo, o que alterou a abordagem da doença e permitiu alargar as indicações e gerar expectativas mais ambiciosas para os objectivos do tratamento.
As guidelines evoluíram significativamente desde há duas décadas, em que a abordagem terapêutica se limitava a indicações restritivas para a utilização do interferão convencional em casos muito seleccionados, já que os ganhos, em termos de conversão serológica e remissão da doença, eram frequentemente incompletos e transitórios.
A história natural da doença na hepatite crónica B inclui fases de exacerbação e de remissão da actividade inflamatória, com repercussão variável, fortuita e imprevisível na progressão para a cirrose hepática e risco de carcinoma hepatocelular.
Foram identificadas etapas na evolução da infecção crónica pelo VHB, podendo ocorrer evolução linear, de sucessão entre elas, ou mudanças súbitas, de regressão ou de avanço, tornando indispensável considerar as orientações para tratamento em cada fase.

hepatite 20120727 size 598 180x180 - Tratamento das Recidivas e não Respondedores

Tratamento das Recidivas e não Respondedores

Os casos de insucesso terapêutico, designados por não respondedores, integram dois padrões distintos: os verdadeiros NR, sem declínio da carga viral em resposta ao interferão/ribavirina ou com decréscimo lento, sem negativação ao fim de 6 meses, e os doentes com recidiva após tratamento, com resposta completa durante o tratamento, mas com reaparecimento da viremia nos meses subsequentes, com ou sem elevação transitória ou permanente das transaminases.
O seguimento após o tratamento deve incluir a monitorização das transaminases e da viremia VHC (PCR) ao 6.° e eventualmente ao 12.° e 24.° meses, já que cerca de 90% das recidivas ocorrem nos primeiros 6 meses. Define-se como resposta mantida a resposta bioquímica com normalização das transaminases, associada a resposta virológica com negativação da viremia VHC sustentada ao 6.° mês após conclusão. A verificação posterior ao fim de 1 ou 2 anos, só irá identificar uma proporção marginal (3%) de recidivas tardias.
Nos casos de recidiva após tratamento com interferão convencional, com ou sem ribavirina, é mandatório ponderar um segundo curso terapêutico, com o esquema optimizado actual.
Estima-se que a percentagem de resposta mantida seja sobreponível à dos doentes tratados de novo.
Nos casos de recidiva após o esquema posológico convencional actual, as séries demonstram que se mantém a probabilidade de resposta mantida, em segundo curso com a mesma combinação ou com a alternativa do tipo de interferão peguilado utilizado. Nesta perspectiva, obtém-se, pela repetição de cursos terapêuticos, a redução cumulativa da população de doentes não respondedores residuais.
Nos casos de não respondedores por refractoriedade ao tratamento, que se documenta em proporção reduzida de doentes (10-20%), pode ser proposto um segundo curso terapêutico, sobretudo se o primeiro não continha os fármacos actuais. No caso de não respondedores com a combinação convencional, pode-se sugerir a terapêutica tripla com interferão peguilado, ribavirina e amantadina, obtendo-se resposta mantida de 20% em algumas séries.
Nestes casos, deverá aguardar-se as propostas emergentes com novos fármacos inibidores da replicação virai (STAT-C – specific target antiviral therapies for HCV), inibidores da polimerase, inibidores da protease NS3/NS4 ou da helicase do VHC, que em associação com a terapêutica convencional poderão permitir uma resposta mantida de 70%. Encontram-se em fase avançada de estudo clínico dois fármacos: telaprevir e boceprevir, que já foram testados em diferentes esquemas de associação e posologias alternativas com interferão peguilado e ribavirina. As conclusões preliminares apontam para a necessidade de iniciar estes inibidores da replicação do VHC sempre associados a interferão para anular a elevada tendência do VHC para a emergência abrupta de mutantes resistentes aos novos fármacos, e para a condicionante de manter doses elevadas de ribavirina, a fim de não prejudicar a contenção da recidiva tardia.

image 1 180x180 - Evolução da terapêutica (Hepatite C) III

Evolução da terapêutica (Hepatite C) III

Os estudos clínicos prévios à comercialização do interferão peguilado levaram à recomendação estandardizada de alternativa entre dois esquemas posológicos:
—> Interferão peguilado cc2a (Pegasys 180) – disponível em seringa pré-carregada para injecção subcutânea, na dose de 180 ^g/semana s.c. associada a ribavirina (Copegus) 1000 ou 1200 mg/dia por via oral, consoante o peso do doente for inferior ou superior a 75 kg ; está disponível uma apresentação de dosagem inferior, para ser usada em caso de efeitos adversos que condicionem redução da posologia (Pegasys 135).
—> Interferão peguilado a2b (Peglntron – disponível em caneta pré-carregada de injecção subcutânea, com doses de 50, 80, 100, 120 e 150 ug) na dose ajustada ao peso do doente, de 1,5 ng/kg/semana, associada a ribavirina (Rebetol) em dose ajustada ao peso: 800 mg/dia se inferior a 65 kg, 1000 mg/dia entre 65 e 85 kg e 1200 mg/dia se superior a 85 kg.
A duração do tratamento depende apenas do genótipo do VHC em cada doente: 6 meses para os genótipos 2 ou 3, com probabilidade de resposta mantida de 80% (90% para tipo 2, 70-80% para o tipo 3), e 12 meses para os genótipos 1 e 4 para uma resposta mantida esperada de 50% (40-50% no tipo 1, 60-70% no tipo 4). Os genótipos 5 e 6, dada a sua raridade, não beneficiam de suporte experimental para a duração mais adequada, pelo que são tratados durante 12 meses.
Os estudos de cinética virai foram refinando os critérios de eficácia da terapêutica, identificando padrões de velocidade de resposta à terapêutica, pela negativação precoce da viremia VHC, ao 1.° mês (RVR – resposta virológica rápida), ao 3.° mês (EVR – early virologic response ou resposta virológica precoce) e 6.° mês (on-treatment virologic response), para os quais se estimaram as respectivas capacidades preditivas de resposta mantida. Estabeleceram-se regras de monitorização virológica da eficácia, com determinação da carga virai ao 1.°, 3.° e 6.° mês, além da carga viral ao final do tratamento (ETR- end-of-treatment response) e ao 6.° mês após conclusão do tratamento (SVR – sustained virologic response – resposta mantida).
Foi estabelecida uma regra de paragem precoce do tratamento, após o 3.° mês, quando se verificasse um decréscimo de carga viral inferior a dois logaritmos decimais, que teria capacidade preditiva negativa para resposta mantida de 93% no genótipo 1, com significado estatístico. Esta estimativa valida a opção de interrupção precoce, a ser ponderada, mas sem carácter compulsório.
No entanto, as guidelines consideram a opção de interrupção da terapêutica no genótipo 1 ao 6.° mês, se se verificar que não ocorreu negativação da viremia ao 6.° mês de tratamento, traduzindo ausência de resposta (NR – non-responder ou não-respondedor).
Recentemente, foi proposto um esquema posológico alternativo para a infecção com genótipo 1, com padrão de resposta tardia (SR – slow-reponder), verificado por resposta virológica precoce ao 3.° mês incompleta, com decréscimo superior a dois logaritmos decimais da carga viral, mas sem negativação.

VHC imagem I 180x180 - Evolução da Terapêutica (Hepatite C) - II

Evolução da Terapêutica (Hepatite C) – II

A terapêutica da hepatite crónica C com interferão remonta à década de 1980, quando ainda era designada por hepatite crónica NANB, por não se conhecer o agente etiológico, o VHC, que viria a ser isolado em 1989/90. O interferão foi experimentado à semelhança do esquema posológico usado na altura para a hepatite crónica B, e verificou-se a sua eficácia limitada, com normalização transitória das provas hepáticas e recidiva após suspensão.
O interferão é um fármaco imunomodulador que actua inibindo a replicação viral nos hepatócitos infectados e estimula a resposta imunitária do hospedeiro. Foi sempre utilizado o interferão, embora o interferão tenha acção antiviral comprovada, mas de menor potência. Tem efeito antiviral, imunomodulador, antiproliferativo e antifibrótico.
Foram utilizados, de 1992 a 2000, o interferão-a2a (Roferon) e o interferão-a2b (Intron), inicialmente em monoterapia, na dose de 3 milhões de unidades (MU) com 3 doses por semana (dias alternados) por via subcutânea durante um curso de 6 meses, rapidamente prolongado para 12 meses (1992-3); posteriormente, a posologia foi ajustada para 5-6 UM, 3 doses por semana, durante 12 meses (1994-6), a que correspondeu um incremento da resposta mantida, definida com a normalização das transaminases e negativação persistente da viremia VHC, verificados no seguimento. Traduziu-se numa melhoria de probabilidade de resposta de 12% para 20% e depois para 30-40%, variável consoante as séries.
A associação com a ribavirina em 1996 veio modificar a expectativa, pela redução da elevada taxa de recidivas após a conclusão da terapêutica (superior a 50%), passando a fasquia da resposta mantida provável para 40-50%. A ribavirina é um análogo de nucleósido, com estrutura similar à guanosina, que parece actuar como mutagénico na replicação do VHC, reduzindo a taxa de reinfecção de novos hepatócitos. Tem efeito imunomodulador, estimulando a resposta de tipo Th1.
O aparecimento dos interferões peguilhados 2a e 2b, que permitem uma dose subcutânea semanal de interferão de eliminação lenta, em combinação com a ribavirina, constituiu um ponto de viragem na evolução da terapêutica, permitindo uma melhor tolerância do doente, pelo perfil de efeitos adversos menos penalizador, com maior aderência ao esquema posológico, além de um efectivo aumento da eficácia antiviral.
O interferão peguilado consiste numa fórmula de excreção renal limitada, em que cada molécula de interferão está ligada a um polímero de polietilenoglicol (PEG) de peso molecular diverso entre as duas marcas disponíveis (PM de 40 kdaltons no interferão-2a – Pegasys; PM de 18 kdaltons no interferão-2b – Peglntron). Esta molécula de maior dimensão assegura um processo de excreção renal minimizada, com semivida prolongada, determinando a persistência de uma concentração sérica eficaz, em planalto constante, durante cerca de 1 semana.

raloxifeno-oral

Fármacos Antivirais: Interferão Peguilado

Estão disponíveis para utilização duas classes de fármacos antivirais com acção inibidora da replicação do VHB: o interferão e os análogos de nucleósidos (ou nucleótidos).
Desde a década de 1980-90 tem sido empregue o interferão-oc, a2a e a2b, prescritos em esquemas posológicos de curta duração (4 a 6 meses), com dose alta de 9 ou 10 UM (milhões de unidades), em três administrações por semana por via subcutânea. Esta opção permitiu uma resposta virológica e serológica apreciável (30-40%) na hepatite crónica B AgHBe positiva, mas muito limitada na hepatite crónica B anti-HBe positiva, em que a resposta inicial de normalização das transaminases e de negativação viral em 70% dos casos era seguida por recidiva habitual, observando-se uma resposta mantida em apenas 7% dos casos tratados, mesmo com prolongamento da terapêutica até 12 meses.
A partir de 2001, o interferão peguilado 2a (Pegasys) foi introduzido no arsenal terapêutico no nosso país, após ter sido aprovado pela EMEA, com base em dois ensaios clínicos randomizados, em comparação com lamivudina e placebo. Foi proposta a posologia de 180 ug por semana por via subcutânea, durante 12 meses.
Na hepatite crónica AgHBe positiva obtém uma taxa de 24% de negativação do DNA-VHB, 30% de seroconversão do AgHBe e 39% de normalização das transaminases, com a possibilidade de seroconversão do AgHBs de 3-4%.
Na hepatite crónica AgHBe negativa, os resultados aos 12 meses de tratamento foram apreciáveis, com taxa de 63% de negativação viral e 38% de normalização das transaminases, registando-se igualmente uma proporção mínima de seroconversão do AgHbs (3%); a probabilidade de resposta mantida é muito inferior.
O interferão peguilado tem a virtualidade de modificar a resposta imunológica do hospedeiro e propiciar a imunoeliminação dos hepatócitos infectados. Este fármaco constitui uma opção válida como terapêutica inicial, de curta duração, 12 ou 18 meses, já sugerido para consolidar resultados favoráveis no decurso do tratamento.
Apresenta limitações pela via subcutânea de administração, que não é apelativa para os doentes mais aliciados pelas alternativas por via oral, mas sobretudo pelos efeitos adversos frequentes e penalizadores: síndrome gripal, artralgias, mialgias, astenia, anorexia, ansiedade, depressão, leucopenia e/ou trombocitopenia, doenças auto-imunes.
O interferão não pode ser prescrito a doentes com cirrose hepática, mesmo compensada, pelo risco de induzir falência hepática, pela exacerbação da resposta inflamatória transitória associada, e pelos efeitos adversos hematológicos mais graves, obrigando frequentemente à redução ou suspensão definitiva do fármaco.
Deve ser ponderado, como primeira opção, em casos sem tratamento prévio, de perfil favorável para resposta: hepatite crónica AgHBe positiva, ALT elevada (>3 vezes acima do limite superior do normal), carga virai pouco elevada (<2000000 Ul/ml), doentes mais jovens, biopsia hepática sem cirrose, mas com actividade inflamatória significativa (>A2) e genótipo A do VHB.
A carga virai deve ser monitorizada ao longo do tratamento, preferencialmente ao 3.° e 6.° mês, e no final da terapêutica. A definição de resposta ao interferão peguilado requer um decréscimo igual ou superior a 1 logaritmo decimal de Ul/ml ao 3.° mês (resposta primária), um valor limiar <2000 Ul/ml ao 6.° mês (resposta virológica) e negativação ao final do curso terapêutico. A resposta serológica de perda do AgHBe e aparecimenento do Ac anti-HBe só é observada na hepatite crónica AgHBe positiva e ocorre na sequência da negativação da carga viral.