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2812 antibioticos getty 180x180 - Farmacocinética e farmacodinâmica

Farmacocinética e farmacodinâmica

A actividade anti bacteriana dos p-lactâmicos é optimizada através do aumento do tempo em que as concentrações séricas se mantêm acima da CIM (concentração inibitória mínima). A semivida de eliminação de cada fármaco condiciona a frequência com que deve ser administrado, no sentido de melhorar a curva dose-resposta. Admite-se que a persistência de concentrações acima da CIM por 40-50% do intervalo entre as tomas é o valor mínimo necessário para obter resposta clínica.

Us pharmaceutical industry analysis1 1024x844 180x180 - Lactâmicos

Lactâmicos

Os fármacos deste grupo possuem um anel de tiazolidina, o anel P-lactâmico, com várias configurações com actividade antibacteriana (anéis penâmico, penémico, carbapenémico, cefémico e monobactâmico), associado a uma cadeia lateral de estrutura variável que determina o espectro individual de actividade e as características farmacológicas de cada fármaco do grupo. Exercem uma actividade bactericida1 cujo mecanismo comum passa pela inibição da síntese do peptidoglicano da parede de bactérias de Gram-positivo (GR+) e de Gram-negativo (GR-). Este efeito resulta da elevada reactividade química do anel p-lactâmico, que possui uma afinidade para proteínas designadas por “proteínas de ligação às penicilinas” (penicillin binding proteins – PBP), das quais estão descritas quatro tipos (PBP-1 a 4) e que são exprimidas à superfície das bactérias GR+ e GR-. As variações no tipo e na quantidade das PBP à superfície de cada espécie bacteriana determinam a sua susceptibilidade particular aos antibióticos p-lactâmicos. No entanto, sabe-se que a inibição da síntese da parede bacteriana pode não conduzir, só por si, à morte da bactéria, pelo que se admite a existência de outros mecanismos de acção, tais como a libertação de autolisinas consequente da inibição das PBP. A actividade bactericida dos p-lactâmicos é dependente do ciclo de multiplicação bacteriana sendo conhecido que a penicilina não actua contra bactérias que não estejam em fase de multiplicação activa.
O anel P-lactâmico configura um alvo para as P-lactamases bacterianas, capazes de romper a sua estrutura terciária, por hidrólise, e de reduzir a actividade destes fármacos.
A disponibilização de combinações fixas de um fármaco P-lactâmico com outro capaz de inibir a acção das P-lactamases, tais como ácido clavulânico, tazobactam ou sulbactam, veio proporcionar um alargamento do espectro de actividade dos P-lactâmicos, justificando, nalgumas situações, a opção pela utilização destas combinações.

Cefepime ac 180x180 - Cefepima

Cefepima

—> Cefepima – partilha do espectro da ceftazidima, mas com melhor actividade contra P. aeruginosa e GR+ (mesmo espectro da ceftriaxona). Pouca actividade contra anaeróbios, mas pode ser útil contra Acinetobacter spp. Parece ter menor potencial para a indução de p-lactamases do que a cetriaxona e ceftazidima. No entanto, a sua utilização deve ter em consideração a publicação de dados que apontam para um risco aumentado de mortalidade em doentes com infecções graves tratados com cefepima, em comparação com outros p-lactâmicos, particularmente em doentes com neutropenia febril.
• Farmacologia – só disponível para utilização parentérica. Metabolismo hepático (15%) e excreção renal (80%). 11/2 de 2 horas.
• Gravidez – classe B.
• Posologia e administração – 1-2 g de 12/12 a 8/8 horas, e.v.

bacteriaimg1 180x180 - Mecanismos de Resistência

Mecanismos de Resistência

Mecanismos de resistência – descrevem-se dois mecanismos principais de resistência específica aos P-lactâmicos:
• Destruição do P-lactâmico pelas P-lactamases bacterianas. É o mecanismo mais frequente, responsável pela resistência de S. aureus à penicilina e na maioria das enterobacteriáceas. Estão descritas numerosas p-lactamases, das quais muitas (classes A, C, e D da classificação de Amber) são, também, PBP com reactividade semelhante para o anel P-lactâmico mas que possuem uma capacidade de desacilação aumentada, induzindo a destruição da molécula de antibiótico a que se ligam. As classes A (penicilinases) e C (cefalosporinases) são as mais frequentemente produzidas pelas estirpes bacterianas com importância na clínica. As de classe B, mais raras, são capazes de destruir todos os anéis à excepção do monobactâmico. A actividade destas P-lactamases é, geralmente, inibida pelos inibidores das P-lactamases. No entanto, certas estirpes de enterobacteriáceas, incluindo K. pneumoniae e E. coli, produzem uma P-lactamase de espectro alargado (BLEA) plasmídica que não é afectada pelos inibidores actualmente disponíveis e que confere resistência também às cefalosporinas, incluindo as de 3.ª geração.
Modificação genética das PBP exprimidas à superfície das bactérias, induzindo PBP com afinidade reduzida (caso da N. gonorrhoeae) ou novos tipos de PBP sem afinidade (PBP-5 do E. faecium e PBP-2a do S. aureus, que induz a resistência à meticilina). Este mecanismo de resistência não é afectado pelos fármacos inibidores das P-lactamases.
Estes mecanismos podem actuar isoladamente ou em conjunto com outros mecanismos não específicos, tais como bloqueio da penetração do antibiótico através da membrana externa da bactéria, por meio da inibição da expressão dos canais de penetração (porinas) ou activação de bombas de efluxo, capazes de expulsar o antibiótico do espaço periplásmico através da membrana externa.