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Tetraciclinas

Os derivados semi-sintéticos das tetraciclinas doxiciclina, minociclina e tigeciclina são os fármacos deste grupo com interesse na prática clínica actual. O seu espectro de actividade inclui pneumococos, enterococos, Haemophilus spp., M. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp., Vibrio cholerae, tendo boa actividade contra bactérias anaeróbias, nomeadamente Actinomyces spp. e B. fragihs. São os antibióticos de escolha no tratamento de infecções por Brucella spp. e Rickettsia, sendo, também, activos contra Borrelia burgdorferi, micoplasmas, leptospiras e Chlamydophila spp. São activos contra Burkholderia mallei e pseudomallei mas não contra P. aeruginosa. Doxiciclina e minociclina têm actividade aceitável contra S. aureus (SASM e SARM), mas não são os antibióticos de escolha no tratamento de infecções por estes agentes atendendo à disponibilidade de antibióticos com melhor actividade. No entanto, a actividade aumentada de tigeciclina pode revelar-se útil no tratamento de infecções da pele e tecidos moles causadas por SASM e SARM, bem como por enterococos resistentes aos glicopéptidos. São, ainda, activos contra Plasmodium spp. e Entamoeba histolytica.
Actuam inibindo a síntese proteica através de ligação à fracção de 30S do ribossoma bacteriano. A reversibilidade desta ligação tem sido aceite como explicação para a sua actividade predominantemente bacteriostática. A resistência bacteriana deve-se à acumulação de genes, transferíveis entre bactérias, que codificam bombas de efluxo, importantes sobretudo para doxiciclina e minociclina, e/ou expressão de proteínas de protecção do ribossoma que impedem o acesso das moléculas de antibiótico ao local de actividade. A ligação de uma cadeia lateral de N-dimetilglicilamida à molécula de minociclina permitiu criar a classe das glicilciclinas, como a tigeciclina, que têm maior afinidade para o ribossoma bacteriano e não são tão afectadas pela actividade das proteínas de protecção do ribossoma.
—» Farmacologia – doxiciclina (p.o., e.v.) e minociclina (p.o.) têm boa biodisponibilidade oral, mas a tigeciclina só está disponível para uso parentérico (e.v.). Deve ser sempre utilizada uma dose de carga na 1.ª toma de tetraciclinas, com o fim de atingir níveis sistémicos adequados mais rapidamente. Têm boa distribuição em vários tecidos e fluidos orgânicos, particularmente seios perinasais, bílis (5-20 vezes a concentração sérica), fluido gengival (sobretudo minociclina), pulmão, secreções brônquicas e, no caso da tigeciclina, na pele. A eliminação deve-se, em grande parte, a inactivação hepática (quase total na minocilcina), mas a doxiciclina proporciona concentrações na urina com utilidade terapêutica.
– Segurança – são, geralmente, bem toleradas, embora se possam associar a náuseas, vómitos (sobretudo tigeciclina), diarreia (associada à perturbação da flora saprófita intestinal) e úlceras esofágicas dolorosas, particularmente se forem tomadas em jejum.

tetraciclinas oftalmico 739x311 180x180 - Rifamicinas (Tuberculose)

Rifamicinas (Tuberculose)

– Rifamicinas (Rifampicina (RFP), Rifabutina (RFB)) – são derivados semi-sintéticos da rifamicina B que actuam através da inibição da ARN polimerase dependente do ADN e consequente inibição da síntese proteica micobacteriana, com efeito bactericida sobre micobactérias em fase de crescimento. A resistência em micobactérias surge rapidamente com a monoterapia e depende de uma mutação ao nível do gene que codifica a subunidade da polimerase do ARN. A RFP tem um espectro de actividade anti-bacteriana que inclui bactérias de Gr+, designadamente SASM (S. aureus resistentes à penicilina) e SARM (5. aureus resistentes à meticilina), o que, associado à sua boa penetração no biofilme gerado por estes agentes em material prostético, as torna úteis para o tratamento de infecções graves por estafilococos em combinação com vancomicina.
A RFB tem uma potência/mg superior à da RFP relativamente a micobactérias do complexo MT, maior 11/2 (45 horas), melhor distribuição tecidular e é activa contra micobactérias do complexo M. avium-intracellulare, estando indicada em doentes medicados com fármacos anti-retrovirais devido ao menor potencial para interacções com IP, maraviroc e raltegravir, INNTR (inibidores não nucleósidos de transcriptase reversa).
• Farmacologia – são bem absorvidas p.o., sendo a DDR da RFP de 7-8 mg/kg, em toma única com um máximo de 600 mg e da RFB de 4-5 mg/kg, com máximo de 300 mg. A penetração da RFP no LCR é baixa (0,05% da sérica) na ausência de inflamação, mas pode atingir 50% através de mucosas inflamadas.
• Segurança – as reacções adversas são responsáveis pela interrupção do tratamento em até 20% dos doentes. A hepatite é a reacção adversa mais frequente, podendo ser fatal em 3/100000 doentes, sendo mais frequente em doentes com DHC prévia (tóxica, viral). A ocorrência de elevações transitórias da fosfatase alcalina e y-GT são frequentes e podem resultar da indução enzimática. Raramente estão descritos exantema morbiliforme, urticária, eosinofilia, trombocitopenia, nefrite intersticial e hemólise. Com doses elevadas de RFP, pode ocorrer síndrome gripal. A RFB associa-se com a ocorrência de uveíte anterior, relacionada com a dose de polimialgia e de coloração bronzeada da pele (pseudo-icterícia). Muito raramente pode ocorrer hepatite, exantema morbiliforme.
As rifamicinas associam-se a uma descoloração alaranjada da urina durante todo o tratamento.
• Interacções – as rifamicinas, mas sobretudo a RFP, são indutores potentes da isoenzima 3A4 do CYP450, pelo que as interacções com significado clínico são frequentes. A literatura acompanhante dos medicamentos deve ser sempre consultada quanto à possibilidade de interacção com a RFP e à necessidade eventual de ajuste da dose diária. De entre outros fármacos, reduzem os níveis séricos de fluconazol, itraconazol, rifampicina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir, maraviroc, efavirenze, claritromicina, digoxina, propanolol, quinidina, varfarina, estrogénios, glucocorticóides, barbitúricos, ciclosporina, diazepam, haloperidol. Fenitoína, sulfonilureia, teofilina.
As interacções da RFB são menos significativas do que as da RFP, uma vez que a sua capacidade de indução enzimática é de cerca de metade da da rifampicina, mas cobrem o mesmo espectro de fármacos, pelo que se aplicam as mesmas recomendações quanto à consulta da literatura acompanhante.
• Posologia e administração – as doses bi-semanais de 600 mg de rifampicina e 300 mg rifabutina são semelhantes às DDR. Estão disponíveis combinações fixas de RFP com INH (300 mg de RFP por unidade) e de RFP com INH e PZA (60 mg de RFP por unidade). Está disponível uma formulação para uso parentérico da RFP (só e.v.) mas não da RFB. Em infecções estafilocócicas, a dose de RFP mais frequentemente recomendada é de 300 mg de 12/12 ou de 8/8 horas.

med 2 180x180 - Aminoglicósidos

Aminoglicósidos

Constituem um grupo de fármacos antibióticos naturais (estreptomicina, espectinomicina, neomicina, canamicina, gentamicina, tobramicina) ou semi-sintéticos (amicacina, netilmicina) cujo espectro de actividade inclui GR-, incluindo agentes frequentemente resistentes a outras classes de antibióticos, tais como Pseudomonas aeruginosa (mas não B. cepácea nem S. maltophilia), Acinetobacter spp., Serratia spp. (sobretudo a gentamicina), Citrobacter spp., Proteus indol+ e Enterobacter spp. São activos contra Haemophilus spp. e histeria monocytogenes e têm actividade variável contra GR+, incluindo S. aureus (SASM) e pneumococo, mas não devem ser utilizados isoladamente para o tratamento de infecções por estes agentes. Alguns fármacos deste grupo apresentam actividade clinicamente significativa contra Mycobacterium spp. (estreptomicina, canamicina, amicacina) e contra N. gonorrhoeae (espectinomicina). Salvo diferenças pontuais, os espectros de actividade da gentamicina, tobramicina, netilmicina e estreptomicina são sobreponíveis. A amicacina tende a manter, na generalidade dos estudos epidemiológicos, um melhor perfil de actividade do que a gentamicina contra P aeruginosa e Acinetobacter spp., devendo ser reservada para o tratamento de infecções graves.
São bactericidas, sendo o mecanismo de acção principal a ligação à unidade de 16S de ARN ribossómico bacteriano incluída na subunidade 30S do ribossoma, induzindo erros na leitura do código genético e inibindo a translocação do ARN. A actividade depende da penetração através da parede bacteriana, mediada pelo gradiente de concentrações de fármaco entre o exterior e interior da bactéria e por um mecanismo de transporte activo dependente de energia que é inibido em condições de anaerobiose, pH ácido, osmolalidade elevada e por catiões divalentes (Ca, Mg).
—> Mecanismos de resistência – a resistência bacteriana específica aos aminoglicósidos pode ser intrínseca, por mutação na fracção 16S do ribossoma (M. tuberculosis e estreptomicina) ou adquirida, quer por inibição enzimática (fosforilação, adenililação e acetilação, principalmente em gentamicina e tobramicina, mais raramente amicacina), quer através de metilação da fracção 16S do ADN ribossómico, que bloqueia o acesso do antibiótico ao seu local de actuação e confere resistência elevada a todos os aminoglicósidos. Estas enzimas inactivadoras podem ser transferidas entre bactérias por elementos transponíveis, tais como plasmídeos ou transposões. Outros mecanismos inespecíficos incluem a indução de bombas de efluxo, importante em P aeruginosa.
O desenvolvimento de resistência aos aminoglicósidos durante o tratamento é raro e relacionado com exposições prolongadas.
– Farmacologia – têm de ser administrados parentericamente (e.v., i.m.). São quase totalmente eliminados na urina sem serem metabolizados, atingindo concentrações urinárias 25 a 100 vezes superiores às séricas, mas a sua actividade urinária é reduzida pelo pH e osmolalidade do meio. Os aminoglicósidos têm um efeito pós-antibiótico2 directamente dependente da concentração, do pH e da oxigenação do meio, com relevância clínica contra enterobacteriáceas (0,9-2 horas). P aeruginosa (1-3 horas) e S. aureus (3 horas), mas não contra outras GR+. A actividade antibacteriana é dependente da concentração e optimizada pelo incremento do rácio Cmax/CIM, pelo que é útil administrar a dose diária total numa única toma. Os aminoglicósidos têm um volume de distribuição baixo (0,2 a 0,4 L/kg), que se reflecte em baixa concentração intracelular, má difusibilidade no tecido pulmonar, na árvore biliar e através da BE.
-> Segurança – a nefrotoxicidade, geralmente reversível, ocorre em 5-25% dos doentes expostos e 30-50% em idosos, doentes multissistémicos ou expostos a outros fármacos nefrotóxicos. A estreptomicina é menos nefrotóxica do que os restantes aminoglicósidos disponíveis para uso parentérico. Em estudos in vitro, os glicopéptidos aumentam o risco de nefrotoxicidade dos aminoglicósidos e os P-lactâmicos (com excepção das cefalosporinas) reduzem-no. Os fármacos anti-hipertensivos e a hipotensão aumentam o risco de nefrotoxicidade. Anfotericina B, cefalosporinas, piperacilina e clindamicina estão também relacionados com o aumento do risco de nefrotoxicidade. A administração em toma única diária parece ser um factor de redução da toxicidade renal. A ototoxicidade, manifestada por síndrome vestibular (4-6%) ou coclear (3-14%), é dependente da duração da exposição e as taxas de frequência clínica podem não reflectir a frequência das alterações funcionais detectáveis por meios laboratoriais, parecendo existir predisposição genética.