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Tetraciclinas

Os derivados semi-sintéticos das tetraciclinas doxiciclina, minociclina e tigeciclina são os fármacos deste grupo com interesse na prática clínica actual. O seu espectro de actividade inclui pneumococos, enterococos, Haemophilus spp., M. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp., Vibrio cholerae, tendo boa actividade contra bactérias anaeróbias, nomeadamente Actinomyces spp. e B. fragihs. São os antibióticos de escolha no tratamento de infecções por Brucella spp. e Rickettsia, sendo, também, activos contra Borrelia burgdorferi, micoplasmas, leptospiras e Chlamydophila spp. São activos contra Burkholderia mallei e pseudomallei mas não contra P. aeruginosa. Doxiciclina e minociclina têm actividade aceitável contra S. aureus (SASM e SARM), mas não são os antibióticos de escolha no tratamento de infecções por estes agentes atendendo à disponibilidade de antibióticos com melhor actividade. No entanto, a actividade aumentada de tigeciclina pode revelar-se útil no tratamento de infecções da pele e tecidos moles causadas por SASM e SARM, bem como por enterococos resistentes aos glicopéptidos. São, ainda, activos contra Plasmodium spp. e Entamoeba histolytica.
Actuam inibindo a síntese proteica através de ligação à fracção de 30S do ribossoma bacteriano. A reversibilidade desta ligação tem sido aceite como explicação para a sua actividade predominantemente bacteriostática. A resistência bacteriana deve-se à acumulação de genes, transferíveis entre bactérias, que codificam bombas de efluxo, importantes sobretudo para doxiciclina e minociclina, e/ou expressão de proteínas de protecção do ribossoma que impedem o acesso das moléculas de antibiótico ao local de actividade. A ligação de uma cadeia lateral de N-dimetilglicilamida à molécula de minociclina permitiu criar a classe das glicilciclinas, como a tigeciclina, que têm maior afinidade para o ribossoma bacteriano e não são tão afectadas pela actividade das proteínas de protecção do ribossoma.
—» Farmacologia – doxiciclina (p.o., e.v.) e minociclina (p.o.) têm boa biodisponibilidade oral, mas a tigeciclina só está disponível para uso parentérico (e.v.). Deve ser sempre utilizada uma dose de carga na 1.ª toma de tetraciclinas, com o fim de atingir níveis sistémicos adequados mais rapidamente. Têm boa distribuição em vários tecidos e fluidos orgânicos, particularmente seios perinasais, bílis (5-20 vezes a concentração sérica), fluido gengival (sobretudo minociclina), pulmão, secreções brônquicas e, no caso da tigeciclina, na pele. A eliminação deve-se, em grande parte, a inactivação hepática (quase total na minocilcina), mas a doxiciclina proporciona concentrações na urina com utilidade terapêutica.
– Segurança – são, geralmente, bem toleradas, embora se possam associar a náuseas, vómitos (sobretudo tigeciclina), diarreia (associada à perturbação da flora saprófita intestinal) e úlceras esofágicas dolorosas, particularmente se forem tomadas em jejum.

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Terapêutica Sistémica (Rosácea)

– Antibióticos sistémicos – as tetraciclinas de 1.ª geração (tetraciclina, oxitetraciclina) e as de 2.ª geração (doxiciclina, minociclina) são os antibióticos mais utilizados, em esquemas semelhantes aos utilizados no tratamento da acne (ver “Acne”). Para além da acção antibiótica, parecem ter eficácia devido à sua acção anti-inflamatória. Doses subantimicrobianas de hiclato de doxiciclina (20 mg 2xdia) parecem ter eficácia semelhante a doses de 100 mg/dia, mas ainda não existem estudos suficientes que confirmem em absoluto estes resultados.
Os macrólidos – eritromicina, claritromicina e azitromicina – são também eficazes no tratamento da rosácea pápulo-pustulosa, mas habitualmente apenas são utilizados se houver intolerância, contra-indicação ou falência do tratamento com tetraciclinas.
– Metronidazol – é uma alternativa efectiva às tetraciclinas na dose de 250 mg 2xdia, a qual deve ser reduzida após o controlo efectivo da dermatose. Deve evitar-se o consumo de álcool concomitante pela possibilidade de efeito antabus, e há que ter em conta a possibilidade de aparecimento de leucopenia e neuropatia sensitiva em tratamentos prolongados.
– Isotretinoína – em esquemas terapêuticos semelhantes aos utilizados na acne reduz significativamente as pápulo-pústulas e o componente eritematoso, mas o seu efeito parece ser menos duradouro do que na acne. Nas formas fimatosas (rinofima) poderá reduzir o volume das glândulas sebáceas e melhorar o aspecto cosmético da situação.
– Outras terapêuticas – a clonidina (anti-hipertensor com efeito vasoconstritor alfa-adrenérgico) em doses baixas (cerca de 1/4 de comprimido/dia, correspondendo a 1-2 ug/kg/dia) pode ser benéfica, reduzindo o efeito flushing nas fases iniciais da rosácea.

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Tratamentos Sistémicos (Acne)

Utilizam-se nos casos de acne moderada a grave, habitualmente associados a tratamento tópico.
– Antibióticos orais – actuam não só devido à sua acção antibacteriana, mas associam também acção anti-inflamatória, em especial as tetraciclinas.
As tetraciclinas de 1.ª geração – oxitetraciclina e cloridrato de tetraciclina – e, sobretudo, as de 2.ª geração – minociclina e doxiciclina são as mais utilizadas. As segundas têm vantagem posológica e maior comodidade de administração (1xdia), embora sejam mais caras. Utilizam-se na dose de 100 mg/dia, que se pode reduzir para 50 mg/dia quando se obtém o controlo da dermatose. Com menos frequência podem utilizar-se os macrólidos (eritromicina ou azitromicina) ou, mais raramente ainda, cotrimoxazol, sulfonas ou quinolonas.
A terapêutica antibiótica, se eficaz, deve ser prolongada por 6 meses. Não deve ser feita em monoterapia, e não deve associar-se a antibioterapia tópica (pode associar-se a retinóides tópicos ou peróxido de benzoílo), nem a retinóides orais (tetraciclinas).
Os principais problemas com a antibioterapia oral prendem-se com a emergência de resistências microbianas e com os eventuais efeitos acessórios da minociclina e doxiciclina. A primeira pode provocar síndromes vertiginosas (dose-dependentes), pigmentação cutânea, síndromes de hipersensibilidade ou auto-imunes; a doxiciclina tem potencial fototóxico, pelo que é prudente evitar a utilização durante o Verão.
– Terapêutica hormonal – está, obviamente, restringida ao sexo feminino e tem por objectivo reduzir a actividade androgénica ao nível da glândula sebácea. Combinam, habitualmente, um estrogénio (etinilestradiol) com um anti-androgénio (acetato de ciproterona, dienogest, drospirenona, clormadinona). Está indicada em mulheres com acne de agravamento pré-menstrual, com acne da mulher adulta, associada a outras manifestações de hiperandrogenismo, em jovens sexualmente activas com acne inflamatória, ou como anticoncepcional em mulheres em tratamento com isotretinoína.
– Retinóides orais – a isotretinoína é o fármaco antiacneico mais completo, uma vez que actua nos quatro factores patogénicos da acne. Contudo, dado os potenciais efeitos acessórios, a sua utilização está reservada a casos de acne inflamatória moderada a grave, resistente a outros tratamentos ou com rápida recidiva após tratamento antibiótico correcto, acne nódulo-quística, acne da mulher adulta ou em casos de acne com marcada tendência cicatricial. Deve ser administrada em doses de 0,5-0,7 mg/kg/dia, após as refeições, até atingir a dose cumulativa total de 100-120 mg/kg. A melhoria inicia-se entre o 1.° e 2.° mês de tratamento e induz remissões prolongadas, muitas vezes definitivas.
Os principais efeitos secundários são a secura das mucosas, em especial a queilite, a maior sensibilidade à radiação UV (cuidados extremos na sua administração no Verão) e o potencial teratogénico, que obriga à prevenção da gravidez em mulheres em idade fértil, até 2 meses após a suspensão do tratamento. Deve ser feito controlo laboratorial da função hepática e do perfil lipídico.
Dada a necessidade de experiência no controlo deste fármaco, a sua utilização deve ser reservada ao especialista.

Líquen Plano

Esta dermatose é, na maioria dos casos, primitiva (líquen plano idiopático), mas pode estar associada a ingestão medicamentosa (por exemplo, sais de ouro, antimaláricos, tetraciclinas, tiazidas, metildopa), ao contacto com substâncias químicas (tintas, reveladores fotográficos), infecções virais, mais raramente a outras afecções auto-imunes.
O diagnóstico diferencial dos casos idiopáticos vs secundários nem sempre é fácil.
Nas erupções liquenóides, a atitude terapêutica baseia-se, como é evidente, na interrupção/controlo dos factores desencadeantes ou da patologia subjacente.
No líquen plano idiopático é importante esclarecer os doentes sobre o possível carácter crónico-recidivante da dermatose, com surtos que persistem vários meses a 2 anos e, em geral, regridem espontaneamente no final deste período.

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Antibioterapia (Espondilartrites)

Antibioterapia – o recurso a antibióticos é pertinente em algumas formas de artrites reativas, nomeadamente nas secundárias a infeções geniturinárias. A terapêutica antibiótica precoce, no tratamento da uretrite a Chlamydia trachomatis, e mantido por um período de 3 meses, é eficaz na prevenção da artrite reativa recorrente. A terapêutica efetuada apenas no início da artrite já se revela ineficaz. Por outro lado, as recorrências de uretrite a Chlamydia deverão ser tratadas com antibióticos por forma a evitarem recorrências da artrite reactiva. É possível que o efeito terapêutico das tetraciclinas seja devido não ao seu efeito microbicida, mas à supressão das meteloproteinases. A terapêutica antibiótica parece, porém, ser totalmente ineficaz nas artrites reativas pós-disentéricas e nas formas crónicas das artrites pós-infeção genital.